盐酸文拉法辛的药理毒理与副作用

盐酸文拉法辛为白色粉末，可适用于各种类型抑郁症。

药理毒理

药理作用

非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物Ｏ-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及Ｏ-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及Ｏ-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。动物试验显示，文拉法辛对醋酸、啤酒酵母、光热刺激所致的小鼠或大鼠疼痛模型有镇痛作用。

遗传毒性

文拉法辛及Ｏ-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。Ｏ-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。

生殖毒性

按mg/m2推算（以下同），雄性大鼠经口给药剂量达推荐人用剂量的2倍时，未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为推荐人日用剂量的2.5倍和4倍时，未见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为推荐人日用剂量的0.25倍。

致癌性

小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天（人推荐剂量的1.7倍）连续18个月，大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120 mg/kg/天连续24个月（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为推荐人日用剂量时人血药浓度的1倍和6倍，但Ｏ-去甲基文拉法辛水平低于人体），未见肿瘤发生率增加。

用法用量

起始剂量：为每天75mg,分2～3次进餐时服用。根据病情和耐受性可以逐渐增加剂量到150mg/天，一般情况最高剂量为225mg/天，分三次口服；日增加剂量为75mg时，至少应间隔4天。对门诊治疗的中度抑郁症患者，无证据表明225mg/天以上的剂量更有效；但对住院的严重抑郁症患者，平均有效剂量为350mg/天，某些重症患者可增加至375mg/天，分三次口服。肝损害患者的剂量：肝硬化的患者与健康者相比，文拉法辛和Ｏ-去甲基文拉法辛（ODV）的清除半衰期延长（文拉法辛延长约30%，ODV延长约60%）、清除率下降（文拉法辛约下降50%，ODV约下降30%），对于轻度至中度肝功能不全的患者起始剂量必须减少50%。对于有些患者，剂量减少50%以上可能更合适。因为肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，对于某些患者应个体化用药。肾脏损害患者的剂量：肾功能不全患者（GFR=10～70ml/min）与健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延长（文拉法辛消除半衰期延长约50%，清除率下降约24%；ODV的消除半衰期延长约40%），每日总剂量必须减少25%～50%。接受透析治疗的患者（文拉法辛的消除半衰期延长约180%，清除率约下降57%；ODV的清除半衰期延长约142%，清除率下降约56%），每日总剂量必须减少50%，在透析治疗结束再予给药。因为肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，对于某些患者应当个体化用药。老年患者的剂量：老年患者无需根据年龄进行剂量调整。但如其他抗抑郁剂一样，老年患者的治疗应当谨慎，剂量需要个体化，尤其是在增加剂量时更需格外小心。维持治疗：一般认为，对抑郁症急性发作期治疗有效后需要几个月或更长时间的药物维持治疗。根据有限的数据资料，还无法确认文拉法辛维持治疗剂量是否应等于初始治疗的有效剂量。应该定期重新评估患者情况以决定维持治疗的必要性和治疗的合适剂量。停药：停用文拉法辛、其他SNRI和SSRI药物，会出现相应撤药症状（参见警告）。推荐逐渐的减少剂量而不是突然停药。在停药过程中，应监测病人的这些症状。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应，可以考虑恢复至先前的处方剂量，以后医生可以再以更慢的速度减药。与单胺氧化酶抑制剂的转换使用：从单胺氧化酶抑制剂换用文拉法辛时，应停用单胺氧化酶抑制剂至少14天后方可服用。如从文拉法辛换用单胺氧化酶抑制剂，应在停用文拉法辛至少7天后。

副作用

按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：

常见     少见     罕见     非常罕见    

≥1%     ≥0.1%和＜1%     ≥0.01%和＜0.1%     ＜0.01%    

身体各系统            不良反应

全身症状常见：              虚弱/疲倦；少见：              光过敏反应；非常罕见：          过敏；心血管系统常见：              高血压，血管扩张（多为潮红）；少见：              低血压，体位性低血压，晕厥，心动过速；非常罕见：          QT间期延长，心室纤维性颤动，室性心动过速（包括torsade de pointes综合征）；消化系统常见：              食欲下降，便秘，恶心，呕吐；少见：              夜间磨牙，腹泻；非常罕见：          胰腺炎；血液和淋巴系统少见：              瘀斑，粘膜出血；罕见：              出血时间延长，血小板减少症；非常罕见：          血恶液质（包括粒细胞缺乏，再生障碍性贫血，中性白细胞减少症和全血细胞减少）；代谢和营养常见：              血清胆固醇增高，体重减轻；少见：              肝功能检测异常，低钠血症，体重增加；罕见：              肝炎，异常抗利尿激素分泌；非常罕见：          催乳素增加； 肌肉骨骼非常罕见：         横纹肌溶解；神经系统常见：            梦境异常，性欲下降，眩晕，口干，肌肉痉挛，失眠，紧张不安，感觉异常，镇静，震颤；少见：            情感淡漠，幻觉，肌阵挛，激越；罕见：            惊厥，躁狂发作，神经阻滞剂恶性综合征，5-羟色胺综合征；非常罕见：        妄想；锥体外系反应（包括肌张力障碍，运动障碍），迟发性运动障碍；呼吸系统常见：            呵欠；非常罕见：　　　　肺嗜酸红细胞增多；皮肤常见：　　　　　　出汗（包括夜汗）；少见：　　　　　　皮疹，脱发；非常罕见：　　　　多形性红斑，Stevens Johnson综合征，瘙痒，荨麻疹；特殊感觉常见：　　　　　　　　　　眼调节异常，瞳孔扩大，视觉失调；少见：　　　　　　　　　　味觉改变，耳鸣；非常罕见：　　　　　　　　闭角型青光眼； 泌尿生殖系统常见：　　　　　　　　　　射精异常/异常高潮（男性），性感丧失，勃起功能障碍，排尿功能受损（多为排尿因难）；少见：　　　　　　　　　　异常高潮（女性），月经过多，尿潴留；

文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报道以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、紧张不安、精神混乱、失眠或其它睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头昏、惊厥、眩晕、头痛、耳鸣、发汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。