4-吡唑甲酸乙酯的合成与应用

4-吡唑甲酸乙酯，英文名为Ethyl pyrazole-4-carboxylate，常温常压下为白色或者浅黄色结晶固体，不溶于水，微溶于丙酮，在强极性有机溶剂中溶解性较好。4-吡唑甲酸乙酯属于吡唑类衍生物，具有一定的碱性，常用作有机合成中间体和制药行业中的杂质对照品，多用于合成吡唑类生物活性分子。

结构性质

4-吡唑甲酸乙酯中的吡唑环和羰基都是常见的反应中心，可以进行亲核取代反应、加成反应、羰基反应等多种化学反应。此外，酯基也可参与酯交换反应、水解反应等反应。该吡唑环中的氮原子具有一定的碱性。吡唑环上的氮原子上带有一个孤对电子，可以与质子结合形成吡唑类碱，从而表现出一定的碱性。此外，吡唑环上的氮原子也可以与金属离子配位形成配合物，表现出更强的碱性。需要注意的是，4-吡唑甲酸乙酯的碱性并不强，其碱性比一般的胺要弱，因为吡唑环上的孤对电子有一定的局部化，不像螺旋桨状分子中氮原子的孤对电子那样高度局部化，因此其碱性相对较弱。

稳定性

4-吡唑甲酸乙酯在常温下相对稳定，但在高温、光照、强酸或强碱的条件下容易发生分解或反应。该化合物在酸性和中性条件下相对稳定，但在碱性条件下易于水解和酯交换反应。因此该化学品应储存在阴凉、干燥、通风的地方，避免高温和直接阳光照射，通常建议储存在室温下。

合成方法

图1 4-吡唑甲酸乙酯的合成路线

在一个干燥的1升的反应烧瓶中，将(乙氧羰基)丙二醛( 4.80 g , 33.3 mmol)溶于干燥的无水乙醇( 100 cm3 )中，然后在剧烈搅拌的情况下将所得的溶液加入到二氢肼( 4.00 g , 38.1 mmol)的乙醇( 60 cm3 )的悬浮液中。将所得的反应混合物在0℃下搅拌反应2小时，然后将其转移至室温环境下，并在室温下搅拌反应30小时。反应结束后将反应混合物蒸发至干，然后往反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯混合液，摇晃两相，分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层两次，合并所有的有机层并将其用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在减压下蒸干，即可得到目标产物分子吡唑-4-羧酸乙酯。[1]

应用

4-吡唑甲酸乙酯是一种常用的有机合成中间体，以4-吡唑甲酸乙酯为起始原料，可以通过酸催化下的酯水解反应得到4-吡唑甲酸。4-吡唑甲酸可以作为吡唑类化合物的重要中间体，通过进一步反应合成各种生物活性分子，也可以用于合成一系列的含有吡唑单元的杀虫剂、除草剂、杀菌剂和抗癌药物等。其结构中的吡唑氮原子具有一定的亲核性可以和烷基碘化物或者烷基溴化物进行亲核取代反应，得到一系列吡咯衍生物。4-吡唑甲酸乙酯的酯基可以在碱性条件或酸性条件下水解，产生相应的醇和甲酸。此外，结构中的酯基可以和其他醇反应，发生酯交换反应，生成新的酯化合物。这种反应通常需要催化剂的存在，如硫酸或氢氧化钠等。[2]

图2 4-吡唑甲酸乙酯的应用

在一个干燥的100毫升的反应烧瓶中，将4 -吡唑甲酸乙酯( 2.00 g , 14.3 mmol)加入到NaOH ( 0.570 g , 14.3 mmol)的水溶液( 20 mL )中，然后将所得的反应混合物加热至回流，并在回流状态下搅拌反应2 h，然后在0℃下往反应混合物中滴加盐酸水溶液( 37.5 % w / v , 2.4 m L)水溶液，过滤收集沉淀物并用0 °C水洗涤，所得的产物在真空下浓缩蒸发干燥即可得到目标产物分子。[3]

参考文献

[1] Allin, Steven M. et al Tetrahedron, 64(33), 7745-7758; 2008

[2] Spyvee, Mark Rex et al PCT Int. Appl., 2021102410, 27 May 2021

[3] Whitehouse, Andrew J. et al ChemRxiv, 1-79; 2019