盐酸兰地洛尔的制备

背景及概述^[1][2]

盐酸兰地洛尔是一种手性化合物，在临床上应用的是盐酸兰地洛尔(4S，2S)，对于在合成盐酸兰地洛尔(4S，2S)过程中引入的盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)杂质，应该加以严格控制，确保药品的品质。目前，现有检测盐酸兰地洛尔的技术是通过采用比旋度进行检测，而以比旋度为检测指标比较粗略，不能准确反映盐酸兰地洛尔产品中盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的含量，而且该方法也不能准确测定出盐酸兰地洛尔光学异构体(4S，2R)的限度。

理化性质及结构^[1]

盐酸兰地洛尔(英文名：LandiololHydrochloride；化学名：4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五环]甲酯盐酸盐)主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。临床上可以用于治疗手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗；手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗。

盐酸兰地洛尔为白色或者类白色块状或粉末，分子中有两个手性中心，四个旋光异构体，临床上使用的是其单一的S，S构型异构体。盐酸兰地洛尔自上市后倍受医生和手术患者的青睐。然而，盐酸兰地洛尔的化学结构复杂，制备工艺步骤繁琐，杂质不易控制，大量制备较为困难，因此目前国内没有厂家形成规模化生产。

盐酸兰地洛尔与同类药艾司洛尔相比，具有以下优势：1、心脏选择性更高：体外研究显示，兰地洛尔的β1/β2值为255，艾司洛尔为33，心脏选择性约为艾司洛尔的8倍；2、起效更迅速：Junichi等人的实验表明，静脉注射3mg/kg剂量的兰地洛尔在30秒内可产生减缓心率作用，而5mg/kg的艾司洛尔在2分钟内才能起效；3、作用时间更短：兰地洛尔减缓心率作用的持续时间为4分钟左右，而艾司洛尔约为9分钟；4、副作用更小：资料显示，艾司洛尔最主要的不良反应为是低血压，注射时低血压发生率为63％，停止用药后持续低血压发生率为80％。

而兰地洛尔不良反应发生率为15.6％，低血压的发生率为11.7％，较艾司洛尔更为安全。艾司洛尔是临床上使用的个超短效、选择性的第二代β1-受体阻滞剂。盐酸兰地洛尔则是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物。无论是从疗效还是安全性来说，兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势，可作为艾司洛尔的换代产品。

制备^[2]

(1)中间体式I3-(4-羟基苯基)丙酸-[(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷基)-4-]甲酯的合成：

步，合成(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-甲基氯：控温0～25℃，在氮气的保护下，加入丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷，搅拌，冰盐浴控温-5～5℃，常压下缓慢滴加三氟化硼乙醚，继续搅拌，然后再40～45℃下反应3～6.5小时，停止搅拌，冷却至室温，饱和碳酸氢钠洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；

第二步，合成中间体式I：室温下，在DMSO中加入摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1的对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、四正丁基溴化铵，升温至115～120℃，搅拌，滴加与对羟基苯丙酸的摩尔比为1.5～2∶1的(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-甲基氯，TLC监控反应进度，继续反应7～8h，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取3次，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到中间体I粗品；用5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液重结晶，真空干燥，得白色针状结晶中间体I；其中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂和(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1∶2。

(2)中间体式II3-(4-(S)-环氧丙烷基甲氧基)苯丙酸-[(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷基)-4-]甲酯的合成：

将摩尔比为1∶5∶2∶0.05的中间体式I、无水碳酸钾、三乙基苄基溴化铵溶解在丙酮中，升温至回流，搅拌0.5h，滴加R-(-)-环氧氯丙烷，反应6～6.5h，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即可得到中间体式II；

(3)中间体式IIIN-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸的合成：

步，合成N-咪唑-4-吗啉甲酰胺：将N，N′-羰基二咪唑溶解在二氯甲烷中，搅拌，滴加吗啉的二氯甲烷溶液，其中，所述N，N′-羰基二咪唑与吗啉的摩尔比为1∶1，滴完后室温搅拌6～6.5h，再经水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥等步骤，得到N-咪唑-4-吗啉甲酰胺；

第二步，合成中间体式III：将乙二胺溶解在二氯甲烷中，搅拌，室温下滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，其中所述N-咪唑-4-吗啉甲酰胺与所述乙二胺的摩尔比为1∶6，；然后，升温至回流反应35h，减压蒸出二氯甲烷和剩余的乙二胺，剩余物用甲醇溶解，在＜10℃下缓慢滴加草酸的甲醇溶液，调节pH值为4～5，过滤浓缩，加入乙酸乙酯结晶，得到中间体式III；

(4)中间体式IVN-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的合成

将中间体式III溶于水中，在43～47℃的条件下滴加40％的氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，保温继续搅拌20min，过滤，浓缩，浓缩物加入丙酮溶解，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体式IV；

(5)式V兰地洛尔的合成

将中间体式IV溶于体积比为1∶6的水-异丙醇体系中，在40～60℃的条件下，缓慢滴加中间体式II的异丙醇溶液，其中中间体式II与中间体式IV的摩尔比为1∶2～2.5，其中式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯与式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的摩尔比为1∶2.5，滴加完毕后继续反应4～6h，过滤浓缩，加入饱和氯化钠至全溶，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，再加入乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，过滤浓缩，得到式V兰地洛尔；

(6)式VI盐酸兰地洛尔的合成

将式V所示兰地洛尔加入饱和氯化铵溶液中，转移到分液漏斗中，静置1h，分液，除去油层，剩余体系在10℃以下缓慢滴加0.1～0.3N盐酸使体系的pH为4.5～5，加入氯化钠使体系达到饱和，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，浓缩得灰白色粗品；再加入乙酸乙酯，加热回流至全部溶解，趁热过滤，缓慢降温，析出絮状固体，过滤，乙酸乙酯冲洗三次，真空干燥，即得盐酸兰地洛尔。

主要参考资料

[1]叶惠珍.(2004).β_1受体阻断剂盐酸兰地洛尔(landiololhydrochloride).世界临床药物,25(3),189-190.

[2]汪程远,王元忠,谭月晗,&张燕.(2015).盐酸兰地洛尔的合成工艺研究.中国药房(13),1773-1775.

[3]李清涛,李明丽,&史雪莲.(2010).盐酸兰地洛尔中残留溶剂测定方法研究.药学研究,29(2),92-94.