盐酸贝凡洛尔的药理作用

背景及概述^[1][2]

盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性β受体阻滞剂，对β1受体有高度选择性，同时具有轻度阻断α1受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用，可阻断β受体减慢心率、降低心肌收缩力和血压。盐酸贝凡洛尔（BevantololHydrochloride，NC-1400）化合物最先于1971年合成发现，原研厂家为美国辉瑞公司，后由美国Warner-Lambert公司研究开发，1987年，由丹麦NycomedPharma公司和菲律宾申请上市，用于治疗高血压和心绞痛，1995年6月由日本ケミファ株式会社生产上市，1998年在韩国上市销售。现该药已在德国和荷兰注册上市。根据现有文献报道，贝凡洛尔主要由1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合反应得到。文献中，1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应而制备，但是，当温度较高（95℃）时，将会主要生成开环副产物，而温度较低时，虽然主要得目标产物，但收率较低（≤20%）。1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3，4-二甲氧基苯乙胺的缩合反应需在较高温度（90～100℃或100～110℃）下进行，反应条件苛刻，然后在室温下向体系中加入乙醚使贝凡洛尔粗品析出，但乙醚易燃易爆，不利于工业生产的安全。另外，文献中提到的盐酸贝凡洛尔的精制方法，主要是用乙腈、异丙醇对其粗品进行重结晶，但是乙腈或异丙醇对本品的颜色和3，4-二甲基苯乙胺盐酸盐的除去无明显效果，且较难去除无机盐，不宜工业化生产。

药理作用^[3]

贝凡洛尔体内外都能抑制异丙肾上腺素的变时性反应，对肾上腺素、酪胺、l，4-二甲基-4-哌嗪碘化物、颈动脉闭塞诱发麻醉犬心动过速有抑制作用。对豚鼠心房异丙肾上腺素反应的拮抗作用明显大于对支气管异丙肾上腺素反应。在狗，该药比心得安更能选择性阻断异丙肾上腺素的变时性反应。在人，每天服用本品200mg与每天用氨酞心安100mg产生相同的降低异丙肾上腺素的变时性效果。贝凡洛尔不具有内在拟交感活性，有弱的局部麻醉作用。受体结合试验表明，有弱的α1肾上腺受体亲和力。

临床应用^[3]

健康受试者，服用本品50mg或100mg每天l次，降低心动过速及运动引起的高血压。高血压病人每天1次或分次服用本品200~600mg能显著减少24小时心率。心纹痛病人每天服本品200mg，2周后，心率明显减少，一直持续到第12周。健康受试者，连续7天，每天服本品200mg，血管外周阻力下降。其降压作用，在高血压大鼠、血压正常狗、健康受试者、高血压病人中得到证实。哺乳动物心肌缺血模型表明，贝凡洛尔增加血流和改善缺血心肌收缩功能，降低狗心外膜ST段移动程度，预防猪缺血心肌发生室颤。心绞痛病人，每天服本品300mg，12周内，血清低密度脂蛋白(LDL)浓度下降，高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白比值增高。高血压和轻度糖尿病人禁食后血浆胰岛素和血糖浓度在服药后不受影响。

药代动力学^[3]

本品口服吸收完全，大部分以原形到达全身各循环器官，10%以原形从尿中排泄。健康受试者禁食后，每天1次服用本品100~400mg，1~2小时内出现血药浓度高峰。食物可降低其吸收速率，但对药物吸收总量影响不明显。吸收后分布快且广，人体表观分布容积为1.6L/kg，蛋白结合率95%，半减期1.5小时。连续7天，每天服用本品100或200mg，药物动力学常数无变化。老年人和肾损伤病人，药代动力学特性无变化。

不良反应^[3]

病人短期或长期服用贝凡洛尔能很好耐受。常见副作用有：疲劳、头痛、头晕、水肿、胃肠道不适等，但均很轻微，无因副作用而放弃治疗者。

制备^[2]

一种盐酸贝凡洛尔的制备方法，反应式如下：

该方法包括以下步骤：

（1）在避光条件下，在10%氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件下，温度20～40℃，由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应，并通过高真空蒸馏得到1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇；

（2）在65～70℃条件下，3，4-二甲氧基苯乙胺与1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔，反应体系不经分离，用异丙醇稀释后，直接与盐酸异丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体，过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤3次以上，直至洗涤时的母液几乎无色，滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品；

（3）将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次，并用活性炭脱色，次在体系全溶后于0～10℃析晶10～15小时，第二次在体系全溶后于18～26℃析晶4小时，即得盐酸贝凡洛尔精品。

主要参考资料

[1] 贝凡洛尔治疗原发性高血压的疗效和安全性评价

[2] CN201310024349.4盐酸贝凡洛尔制备方法

[3] β受体阻滞剂Bevantolol的药理与临床研究