培氟沙星的药理作用与制备

背景及概述^[1][2]

培氟沙星是法国Roger Bellon 药厂开发的具有4-喹酮母核的第三代喹诺酮类药物，1985年上市，化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-( 4-甲哌嗪-1-基) -4-氧代-3-喹啉羧酸。其抗菌谱广，抗菌活性强，作用方式为抑制细菌DNA促旋酶，多重耐药菌(包括院内菌株)对培氟沙星无交叉耐药性。培氟沙星对某些重症感染的疗效相当或超过第三、四代头孢菌素类，新氨基糖苷类抗生素和环丙沙星。

结构

应用^[3]

主要用于敏感菌所引起的严重感染，如败血症、心内膜炎、化脓性脑膜炎、泌尿道感染、肠道感染、胆道感染、骨髓炎，及呼吸道、耳鼻喉科、妇科及皮肤的感染、麻风病等。

药理作用 ^[1]

培氟沙星为第三代喹诺酮类中的优良品种，为广谱杀菌剂，具有很强的抗菌活性。抗菌作用机理和抗菌谱同氟哌酸，但强于萘啶酸、吡哌酸。培氟沙星活性优于萘啶酸等早期喹诺酮类药物，还对大多数革兰氏阳性菌(如葡萄球菌等，包括青霉素和头孢菌素耐药株)也具有活性。如同其他氟喹诺酮类药物一样，培氟沙星对肠杆菌科细菌(大肠埃希氏菌，摩氏摩根氏菌，克雷伯氏菌，变形菌，普罗威登斯菌，沙雷氏菌，柠檬酸杆菌，哈夫尼亚菌，沙门氏菌，志贺氏菌)具有强活性。培氟沙星可抑制气单胞菌、不动杆菌和其它不发酵糖类细菌生长。80%以上铜绿假单胞菌对2～ 4mg /L的培氟沙星敏感。流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、克雷伯氏菌和其它呼吸道感染病原菌(包括产β-内酰胺酶菌株)对培氟沙星高度敏感。

培氟沙星也对空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、淋病奈瑟氏菌球菌和金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括产β -内酰胺酶菌株)具有活性。肺炎链球菌，酿脓链球菌，草绿色链球菌以及B、C、D和G组链球菌对培氟沙星的敏感性较低。许多菌种的多重耐药菌株对培氟沙星仍然敏感。不动杆菌、阴道加德纳氏菌、星状诺卡氏菌和单核细胞增生利斯特氏菌对培氟沙星中度敏感或耐药。大多数产芽孢和不产芽孢的厌氧菌(脆弱拟杆菌，产黑色素普雷沃氏菌，梭杆菌，真杆菌，韦荣氏球菌，消化链球菌，动弯杆菌，梭菌)对培氟沙星耐药。培氟沙星对细胞内的微生物(如衣原体和枝原体)具有中度活性。此外，某些重感染的病原菌如布鲁氏菌、耶尔森氏菌、弗朗西斯氏菌对培氟沙星高度敏感。

培氟沙星与氨基糖苷类或β -内酰胺类抗生素的协同作用业经实验性腹膜炎证实。接受培氟沙星单独治疗的肠杆菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌感染动物，50% 以上分离出耐药菌株；而接受培氟沙星与阿米卡星联合治疗的动物，耐药菌株的检出率显著降低。培氟沙星与许多抗生素联用，很少发生拮抗作用，但体外实验显示培氟沙星与四环素或氯霉素可发生拮抗作用。

体外实验证明，细菌氟喹诺酮耐药性的产生是自发性变异的结果。细菌与亚抑菌浓度的培氟沙星接触后，耐药性迅速产生并增强。细菌对某一种氟喹诺酮类药物耐药后，通常对另一种氟喹诺酮类药物产生交叉耐药性，但细菌对早期喹诺酮类药物(如萘啶酸等)耐药后，对培氟沙星和环丙沙星等氟喹诺酮类药物仍然敏感。培氟沙星具有杀菌作用，其MBC与M IC接近或不超过2～ 4倍MIC。其体外活性仅在细菌负荷量过高、pH低于5和存在二价阳离子时才降低。

总之，培氟沙星的抗菌谱包括呼吸道、尿路、消化道等感染的主要病原菌； 由于对其它化学抗菌药无交叉耐药性，培氟沙星对多重耐药性革兰氏阳性菌和阴性菌具有活性。

药代动力学^[1]

1）吸收：培氟沙星口服吸收迅速而完全，血药浓度超过大多数病原菌临床菌株的MIC，持续12h 以上，每天仅需口服1～ 2次。与环丙沙星、氧氟沙星和其它氟喹诺酮类药物比较，培氟沙星药物动力学的特点是：具有长效性，易于

通过血脑屏障，在脑组织中达到较高浓度。约90%口服剂量的培氟沙星在20min内吸收，血药峰浓度于1. 5h到达。口服和静脉滴注半衰期为10～ 12h。多次用药可使半衰期延长，Cmax升高和AUC等药物动力学参数变化。健康志愿者单剂静脉滴注和口服培氟沙星200mg 后1h ，Cmax分别为5. 8± 1. 59和3. 63± 0. 9mg /L，t1 /2为11. 02± 2. 64和11. 69± 3. 59h，总清除率为148. 5± 47. 5和125. 7± 25. 7ml /min，AU C为56. 41± 17. 73和54. 6± 11. 2mg· h /L。静脉滴注培氟沙星400mg ，每天2次，Cmax为9. 55± 1. 63mg /L，t1 /2为13. 93± 3. 58h，AUC为171. 71±

88. 79mg· h /L，12h 血药浓度为4. 22± 1. 52mg /L即超过单剂注射2倍以上。

2）组织分布及代谢：培氟沙星的血清蛋白结合率为20% ～ 30% ，不管是口服还是静脉滴注均易于透入骨组织、皮肤、皮下组织、创伤分泌物、腹膜和胸膜渗液、胰液、胆汁、前列腺组织和眼组织等各种器官和组织。培氟沙星在脑脊液和脑组织中达到较高浓度是有效防治神经系统感染的基础。

培氟沙星较氧氟沙星和环丙沙星易于透过血脑屏障。患者分别口服相近剂量的培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星，炎症性和非炎症性脑脊液中培氟沙星的浓度超过氧氟沙星和环丙沙星20%～ 35%。多次口服大剂量( 800mg )培氟沙星，C_max为20. 2mg /L，脑脊液中的药物浓度为10. 7mg /L，持续12h以上。在治疗过程中，脑脊液和脑组织中的药物浓度超过脑膜炎和脑脓肿大多数病原菌的M IC。培氟沙星易于透入心肌组织。单剂静脉滴注培氟沙星800mg 后，8、12和24h 心肌内药物浓度分别为7. 3、4. 64 和2. 23mg /g。单剂静脉滴注培氟沙星800mg 后，24h 心脏瓣膜组织中的药物浓度与血药浓度的比值为0. 8～ 1. 33，心肌组织中的药物浓度与血药浓度的比值为1. 7～ 4。培氟沙星也易于透入骨组织。培氟沙星1g 静脉滴注，48h 后改为口服1g /d，疗程7d。口服培氟沙星后48h骨组织中的药物浓度为3～ 10mg /kg。培氟沙星在前列腺组织、肾组织中的浓度超过血药浓度10倍。此药还分布于子宫肌、卵巢和输卵管。

3）排泄：培氟沙星主要通过肾外机制在72h内自体内排出。总清除率为110～ 130ml /min时，肾清除率仅为12～ 20ml /min。培氟沙星在体内代谢，主要代谢产物是N -氧化培氟沙星和去甲基培氟沙星(诺氟沙星)；此外，在尿中还发现氧代诺氟沙星，氧代培氟沙星和微量葡萄糖醛酸培氟沙星。20% 代谢产物是具有较高抗菌活性的诺氟沙星。25% 培氟沙星自粪排泄。在胆汁中可检出有效抗菌浓度的培氟沙星。静脉滴注培氟沙星800mg 后12、12～ 24、24～ 48h 的血药浓度分别为13. 9～ 73. 7、7. 1～ 18. 9和2. 9～ 6. 1mg /L，显示有效浓度持续24～ 48h。在肾功能减退时，培氟沙星药物动力学的变化不大。只有在严重肾功能减退时半衰期才延长至15h，需调整药物剂量。由于培氟沙星透析率低( 23% ) ，即使透析期间也不必调整剂量。对具有黄疸和腹水患者，培氟沙星常用剂量的间隔时间应延长至36～ 48h。

注意事项^[3]

1) 对喹诺酮类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用。严重肝功能不全者应慎用，必要时可延长用药间隙时间。

(2) 因对胃肠道刺激性较大，故应在进餐时服用。

(3) 有中枢神经系统疾病患者慎用，严重肝功能损害者用量应酌减。

制备 ^[2]

将固体甲醛加入反应釜，在搅拌下加入甲酸，后将诺氟沙星分批加入，待放热反应结束后缓慢升温至70℃并维持回流1~2h，升温至90~95℃并维持回流约6h；然后减压蒸出残余甲酸、甲醛并加水蒸馏1-8次，加入83%乙醇溶液溶剂后，再加入甲磺酸，升温至70~75℃回流1h，降温至0~5℃，过滤，然后将产物在83%乙醇溶液中重结晶得到精制甲磺酸培氟沙星水合物。

主要参考资料

[1] 培氟沙星在目前抗菌疗法中的地位

[2] CN201210317266.X 一种甲磺酸培氟沙星的制备方法

[3] 常用新药手册

[4] 实用药物手册 

[5] 口腔临床药物手册