柚皮素改善非酒精性脂肪性肝病的研究进展

随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率逐年攀升，寻找干预NAFLD的有效药物显得尤为重要。柚皮素是一类重要的天然黄酮类化合物，广泛存在于柑橘类水果和茄科植物中。柚皮素已被证实在肥胖症和NAFLD的治疗方面具有显著的药理作用，包括减轻体重、改善氧化应激和胰岛素抵抗、减少炎症反应、调节脂质代谢、脂肪酸氧化和减少细胞凋亡等。笔者着重对柚皮素治疗NAFLD的效用及其分子机制进展进行综述，以期为柚皮素治疗NAFLD的临床应用提供良好的前景。

一、柚皮素的来源及其药代动力学

柚皮素的化学名称为2，3-二氢-5，7-二羟基-2-（4-羟基苯基）-4H-1-苯并吡喃-4-酮，化学式为C15H12O5，分子量为272.26，水溶性差，可以从柚皮苷中水解获得。柚皮苷及其糖苷是最重要的一类黄酮类化合物，其来源于多种水果蔬菜，如柑橘类（葡萄柚、柠檬和橙子）、酸樱桃、葡萄和蔬菜等。

柚皮素已被用于不同的药物制剂中，广泛用于治疗肥胖、糖尿病、高血压、代谢综合征、骨质疏松症、癌症和心血管疾病等。尽管柚皮素具有广泛的功效与作用，但由于其水溶性差，生物利用度低，导致其应用受限。因此，科学家利用纳米技术（如β-CD包合物、纳米脂质体等）提高柚皮素的水溶性，改善其稳定性，提高其生物利用度和肝脏的药物浓度，并达到显著改善NAFLD的效果。

二、柚皮素改善非酒精性脂肪性肝病的机制

随着对柚皮素治疗NAFLD的研究逐步深入，现已基于各种动物及细胞模型的体内、外研究途径来探究其潜在的分子靶标及下游信号机制。研究发现，柚皮素通过多种机制调节与NAFLD相关的生物学过程，包括抑制脂肪形成、氧化应激，改善胰岛素抵抗、炎症反应，调节脂质代谢、脂肪酸氧化，以及减少细胞凋亡等。

1.脂肪形成

NAFLD和肥胖之间存在密切关联，NAFLD的患病率随肥胖人数的增加而显著上升。既往研究已充分证明，体重减轻会促进肝酶的下降，减少肝细胞脂质的蓄积，并减轻肝脏纤维化的程度。近年来，众多研究已经证实，柚皮素有助于机体对能量稳态和脂肪形成的调节。

由相关研究可见，补充柚皮素对减重和抑制脂肪生成具有一定作用。柚皮素可以通过抑制脂肪生成、促进脂肪分解及促进白色脂肪米色化等途径改善肝脏的脂肪蓄积，从而达到治疗NAFLD的作用。

2.氧化应激

柚皮素可显著降低NAFLD的肝脏氧化应激水平，进而恢复肝细胞功能。然而，目前关于柚皮素对人体氧化应激的临床研究甚少，其是否还通过其他信号通路进而改善氧化应激状态，以及通过改善氧化应激是否保护人体肝功能，仍需进一步研究。

3.胰岛素抵抗

柚皮素可以通过改善脂肪和肝脏的胰岛素抵抗，促进脂肪代谢和肝脏脂肪酸氧化，从而保护肝脏功能，发挥治疗NAFLD的作用。

4.炎症反应

炎症反应是NAFLD进展的重要发病机制，柚皮素可以通过调节抗炎与抑炎因子平衡、抑制巨噬细胞浸润等多种机制发挥抑制炎症反应和炎症因子的作用，而对于柚皮素是否能够利用其抑炎作用改善代谢应激人群的NAFLD目前尚不清楚。

5.肝脏的脂质代谢

柚皮素通过减少脂质合成进而改善NAFLD具有非常好的临床转化价值，接下来仍需大规模人群研究以评估柚皮素的减重效果（包括体重和内脏重量）。

6.脂肪酸氧化

肝细胞内过多的脂肪酸除了合成甘油三酯引起肝脏脂肪变外，肝脏也会对积聚的游离脂肪酸产生代偿性效应，包括脂肪酸氧化增加及脂蛋白输出增加等。还有研究发现，柚皮素干预NAFLD大鼠后，肝细胞渗漏、脂质过氧化和蛋白质氧化被显著抑制，酶促及非酶抗氧化状态显著改善。然而，关于柚皮素调节脂肪酸氧化的分子信号机制尚不清晰，仍需进一步深入研究。

7.细胞凋亡

细胞凋亡是NAFLD的典型特征之一，并且NAFLD的肝脏细胞促凋亡状态涉及多种分子机制。用柚皮素干预大鼠可下调促凋亡相关蛋白（如p53、Bax和Caspase3）的表达，并促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。因此，抑制细胞凋亡可能是NAFLD治疗的一个有前景的探索方向。

三、总结和展望

综上所述，氧化应激、炎症反应、胰岛素抵抗、脂质代谢与形成、脂肪酸氧化和细胞过度凋亡等多因素共同造成和促进了NAFLD的形成和进展。而柚皮素作为一种天然生物活性物质，通过不同的机制调节与NAFLD相关的生物学过程，包括抑制脂肪形成、氧化应激，改善胰岛素抵抗、炎症反应，调节脂质代谢、脂肪酸氧化和减少细胞凋亡等方面。

柚皮素可通过多种信号机制阻断NAFLD发生发展的各个环节，这为临床治疗NAFLD提供了新思路，具有非常重要的潜在临床应用价值。与其他抗氧化剂相比，柚皮素可能是一种治疗NAFLD和相关并发症的更有前景的化合物。尽管如此，为明确柚皮素对NAFLD和其他肝脏相关疾病的治疗作用，进一步开展大量的临床试验至关重要。