2-氯苯基硼酸在药物合成中的应用

芳基硼酸是一类重要化合物，广泛用于有机合成中间体和特殊材料，卤代芳基硼酸因卤元素的特殊性，常用于药物的开发，2-氯苯基硼酸在新药的设计合成中应用广泛。

应用

合成外周苯二氮卓受体配体PK11195

外周苯二氮卓受体（PBR）在心脏和肾脏等器官中浓度较高，在大脑中含量较低。这种受体的发现刺激了致力于其表征的深入研究。然而，尽管与该受体的激活相关的药理学活性广泛。PBR的生理作用尚不清楚。

Louise Stevenson等人仅用了六个步骤对外周苯二氮卓受体配体PK11195（下图）的新合成，使用Heck型反应和铃木偶联来实现关键转化。关键一步用2-氯苯硼酸对所得溴化物6进行铃木反应，得到1-（2-氯苯基）异喹啉-3-羧酸甲酯7，收率67%。使用铜催化芳香芬克尔斯坦反应合成由相应的溴化物制备的PK11195碘类似物证明了这种新方法的灵活性。^[1]

p38抑制剂的合成

Julianne A Hunt 等人合成了一系列C7-哌啶和4-氨基哌啶取代的萘啶酮、喹啉酮和二氢喹唑啉酮，它们是p38 MAP激酶活性和TNF-α释放的高效抑制剂。p38 MAP激酶调节IL-1和TNF-α白细胞的释放，这两种细胞因子与类风湿性关节炎（RA）的进展有关。已知p38活性抑制剂可抑制这些细胞因子的释放，因此在RA的治疗中可能具有价值。

4-氨基五甲基哌啶萘啶酮5旨在阻断主要“热点”的代谢，在大鼠中结合了出色的抑制效力和良好的口服生物利用度。铃木与2-氯苯硼酸偶联得到类似喹啉酮核心。^[2]

合成DYRK激酶的有效抑制

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）的失调已在多种病理条件下得到证实，包括阿尔茨海默病和癌症进展。最近有报道称，人类DYRK1B基因的功能突变增加通过增强肥胖来加剧代谢综合征。在之前的研究中，我们开发了一种DYRK家族激酶（INDY）抑制剂，并证明INDY抑制了细胞和动物模型中DYRK1A或DYRK1B过表达诱导的病理表型。在这项研究中，So Masaki等人设计并合成了一种基于DYRK1A/INDY复合物晶体结构的新型DYRK家族激酶抑制剂，用二苯并呋喃替换INDY的苯酚基团以产生衍生物BINDY。该化合物在体外测定中对DYRK家族激酶表现出有效的选择性抑制活性。此外，用BINDY处理3T3-L1前脂肪细胞通过抑制关键转录因子PPARγ和C/EBPα的基因表达来阻碍脂肪生成。这项研究表明BINDY作为代谢综合征的潜在药物的可能性。

新设计的苯并呋喃稠合INDY衍生物，So Masaki等人将其命名为BINDY，由市售的5-甲氧基-2-甲基苯并噻唑（1）分六个步骤成功合成。用N-溴代琥珀酰亚胺溴化1得到所需4-溴化产物（2）和6-溴副产物的区域异构混合物，比例为88：12，色谱分离。铃木-宫浦2与2-氯苯硼酸（3）的交叉偶联使联芳基产物4具有高产率。用过量的三氟甲磺酸乙酯5处理4，随后将其转化为乙酰化产物6。6的去甲基化，然后通过分子内Ullmann缩合形成苯并呋喃结构提供了目标化合物BINDY。^[3]

制备方法

芳基硼酸常见的合成方法是采用格式试剂法制备芳基硼酸。^[4]

步骤一、将83.32g(0.9mol)正丁基氯加入360mL乙醚中，得正丁基氯溶液；将镁屑12g (0.5mol)置于500ml三口瓶中，加入40mL乙醚，冰浴0℃，氮气保护条件下，搅拌滴加上述正丁基氯溶液，控制滴加速度使温度不超过10℃，从滴加正丁基氯溶液开始计时，反应3h得正丁基氯化镁的乙醚溶液；

步骤二、取17.45(0.08mol)1-丁基-2,3-二甲基咪唑乙酸盐,搅拌条件下加入1.84g(0.025mol)碳酸锂,搅拌混合均匀，得催化剂；称取13.77g上述催化剂，加入步骤一中的正丁基氯化镁的乙醚溶液中，混合均匀，降温至15℃，氮气保护搅拌条件下，滴加2-氯碘苯溶液(66.24g(0.28mol)2-氯碘苯和200mL乙醚的混合溶液)，控制滴加速度使温度不超过20℃，从滴加2-氯碘苯溶液开始计时，反应3h,得2-氣苯基氯化镁溶液；

步骤三、取硼酸三丁酯402.8g(1.75mol)溶于420mL乙醚中，得硼酸三丁酯溶液；氮气保护下，向其中滴加步骤二制备的2-氯苯基氯化镁溶液，控制滴加速度使温度不超过20℃，从滴加2-氯苯基氯化镁溶液开始计时，反应1.5h，控温5℃，滴加质量浓度为45wt%的乙酸溶液，从滴加乙酸溶液开始计时，水解35min，水相用100mL乙酸乙酯萃取2次，萃取液用200mL饱和食盐水洗涤2次，减压除去溶剂后，加入50mL石油醚和50mL乙酸乙酯重结晶，抽滤，干燥，得纯白色粉末状2-氯苯硼酸37.77g。以2-氯碘苯的摩尔量计，三步总收率为86.2%，HPLC的含量为99.79%，2-碘苯硼酸的含量小于0.001%，邻二苯硼酸的含量为0.002%。

光谱学信息^[5]

1H NMR (300 MHz, acetone-d6): δ (ppm) 7.60–7.20 (m, 4H).

11B NMR (96 MHz, acetone-d6): δ (ppm) 28.9.

13C NMR (75 MHz, acetone-d6): δ (ppm) 134.9, 134.0, 130.7, 128.7, 126.0.

参考文献

[1] Stevenson, L.; Pimlott, S. L.; Sutherland, A. A novel approach for the synthesis of the peripheral benzodiazepine receptor ligand, PK11195. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7137– 7139.

[2] Hunt, J. A.; Kallashi, F.; Ruzek, R. D.; Sinclair, P. J.; Ita, I.; McCormick, S. X.; Pivnichny, J. V.; Hop, C. E. C.; Kumar, S.; m Wang, Z.; O’Keefe, S. J.; O’Neill, E. A.; Porter, G.; Thompson, J. E.; Woods, A.; Zaller, D. M.; Doherty, J. B. p38 inhibitors: piperidine- and 4- aminopiperidine-substituted naphthyridinones, quinolinones, and dihydroquinazolinones. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 467?470.

[3] Masaki, S.; Kii, I.; Sumida, Y.; Kato-Sumida, T.; Ogawa, Y.; Ito, N.; Nakamura, M.; Sonamoto, R.; Kataoka, N.; Hosoya, T.; Hagiwara, M. Design and synthesis of a potent inhibitor of class 1 DYRK kinases as a suppressor of adipogenesis. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 4434-4441.

[4] 岳刚, 王志强, 丁秋月, 等. 一种单卤代苯硼酸的制备方法: 中国, CN111647011[P] 2020-09-11.

[5] Marciasini, L. D.; Richard, J.; Cacciuttolo, B.; Sartori, G.; Birepinte, M.; Chabaud, L.; Pinet, S.; Pucheault, M. Tetrahedron 2019, 75 (2), 164?171.