反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺的合成与应用

反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺，英文名为Trans-(1R,2R)N,N'-Dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine，常温常压下为无色或者浅黄色液体。反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺，具有典型的胺的气味，可用作有机合成配体与医药化学中间体，多用于药物分子的合成和生物活性分子的衍生化。该化合物在有机合成方法学研究中常作为有机配体，可以和常见的过渡金属钯，铂等进行络合生成活性催化物种参与有机反应。

合成方法

图1 反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺的合成路线

在空气氛围下，于0℃环境往一个干燥的反应烧瓶中加入反式环己烷二胺（20.0mmol）在甲苯（30ml）中的悬浮液，然后在搅拌的情况下往反应体系中加入氢氧化钠固体（1.92g，48.0mmol，2.4当量）的水溶液和氯甲酸甲酯（58.0mmol，2.4当量），在室温下将所得混合物搅拌20小时。反应结束后，将反应混合物过滤以除去不溶性固体沉淀并用二氯甲烷（15毫升）洗涤固体，然后向所得的滤液中加入水（25毫升），将水层和有机层进行分离，再用氯仿（2 x15毫升）萃取水层两次。合并所有的有机层并将合并的有机物在无水硫酸钠上干燥，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在减压下浓缩除去有机溶剂即可得到目标产物分子反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺。[1]

图2 反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺的合成路线

在一个500毫升的三颈圆底烧瓶中加入LiAlH4（8.8克，0.23摩尔），用氩气吹扫烧瓶，然后向烧瓶中加入四氢呋喃（250毫升），将所得悬浮液冷却至0℃。在0.5小时内将反式-N,N'-二甲酰基-1,2-环己烷二胺（11.6克）加入到上述所得的悬浮液中。用油浴取代冷却浴在65℃下，将略微浑浊的无色溶液加热24小时。将得到的白色悬浮液冷却至0℃，然后往反应体系中滴加水(10mL)和20%的NaOH水溶液(75mL)，在室温下将所得的胶状悬浮液搅拌1小时。将得到的胶状悬浮液与硅藻土（35克）混合，用THF（500毫升）过滤所得到的胶状悬浮液，用旋转蒸发法浓缩无色的滤液。将残余物溶于10%盐酸水溶液（100毫升）和水（100毫升）的混合物溶液中，用二氯甲烷（3x~200mL）萃取所得溶液，再用20%的NaOH水溶液（100 mL）对水相进行碱化。用二氯甲烷萃取水相（3x~200 mL），合并所有的有机相并浓缩，将所得的残余物在真空下蒸馏即可得到反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺。[2]

用途

反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺可用作手性氮配体，参与有机反应方法学基础研究，也可用于药物分子的合成与修饰。在有机合成转化中，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺含有两个具有配位能力的氮原子，可以和过渡金属和膦中心进行络合，生成各种金属络合物以及氮膦化合物，常见的金属有金属钴，铂，锌以及钯。此外，该化合物还可以和缺电子的硼单元进行络合反应，得到相应的氮络合的硼烷化合物。反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺中的氮原子除了具有配位能力，还具有较强的亲核能力，可以和卤代烃进行亲核取代反应得到相应的三级胺或者季铵盐产物。

图3 反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺与硼烷络合反应

将一个干燥的反应烧瓶进行氮气置换使之体系充满氮气，然后将其转移至-78度冷井中，往反应体系中加入反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺和干燥的四氢呋喃作溶剂，通过注射器将硼烷二甲硫醚络合物（0.33毫升，1当量，3.5毫摩尔）加入到反应体系中。所得的反应混合物在2小时内缓慢升至室温。反应结束后，在氮气氛围下将反应混合物抽干得到一种淡黄色的油，即为目标产物。[3]

参考文献

[1] Bilke, Julia L. and O'Brien, Peter Journal of Organic Chemistry, 73(16), 6452-6454; 2008

[2] Strieter, Eric R. et al Journal of the American Chemical Society, 127(12), 4120-4121; 2005

[3] Wallis, Christopher J. et al Chemistry - A European Journal, 21(37), 13080-13090; 2015