β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦酸研究进展

背景及概述

β-内酰胺酶抑制剂作为当前抗生素领域发展的新趋势而特别引人注目。他唑巴坦酸是继克拉维酸、舒巴坦之后,抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦钠的又一β-内酰胺酶抑制剂,既能增强抗生素的抗菌活性,又可以扩大抗菌谱,减少不良反应,在临床具有广泛的应用前景。

他唑巴坦(Tazobctam,Ⅰ)是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。化学名为:[2S-(2α,3α,5α)-3-甲基-7-氧-3-(1H-1,2,3-三唑)-1-甲基]-4-硫代-1-氮杂双环-[3,2,0]-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。以6-氨基青霉烷酸为原料,以新的酯化、氧化反应制得关键中间体M4,M4与2-羟基苯并噻唑缩合后,经氯代、成环、氧化、水解等反应得他唑巴坦酸。1992年以他唑巴坦钠/哌啦西林钠(1∶8)首次在法国上市,用于治疗多种细菌感染。具有稳定性高、毒性低、抑酶活性强的特点。为指导临床合理用药,延缓细菌耐药性的产生,控制耐药菌株的播散和流行,笔者等对他唑巴坦酸的特点及应用前景等进行综述[1]。

图1　他唑巴坦酸的性状图

药理作用

他唑巴坦酸是舒巴坦的衍生物,为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂,与克拉维酸、舒巴坦相似,本身对常见致病菌无抗菌活性,与头孢菌素等联合应用可明显抑制β-内酰胺酶活性保护抗生素,有增效作用,药用形式是他唑巴坦钠。他唑巴坦性质比克拉维酸稳定,且不会产生诱导酶,比舒巴坦抑酶谱广,对Ⅰ-Ⅴ型β-内酰胺酶均有一定的抑制作用,尤其是对难控制的染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶也有效。采用系统进化树的分析方法对各种ESBLs一级结构中氨基酸残基序列进行排序比较后,ESBLs可进一步分为5个亚群,他唑巴坦钠对第三、第四亚群ESBLs显出了明显的抑制作用。

临床应用

他唑巴坦钠具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好等优点,是目前最有前途的一种β-内酰胺酶抑制剂,可用于耐β-内酰胺环类抗生素产β-内酰胺酶致病菌引起的中、重度感染,非复杂性及复杂性皮肤及软组织感染(蜂窝织炎、皮肤脓肿、缺血性或糖尿病性足部感染),产后子宫内膜炎等。近期研究表明,他唑巴坦钠与头孢噻呋钠以1∶8联合对兽医临床的产ESBLs致病性大肠杆菌的最小抑菌浓度值较单药头孢噻呋钠能降低16倍,发挥出明显的抑酶增效作用。他唑巴坦及其钠盐禁用于对青霉素类、头孢类抗生素药物或β-内酰胺酶抑制剂过敏的动物。

他唑巴坦复方制剂的研究进展

他唑巴坦酸难溶于水,既可采用溶媒结晶法,也可采用冻干法制成他唑巴坦钠无菌冻干粉,他唑巴坦钠是他唑巴坦的药用形式,其水合物的制备克服了他唑巴坦钠吸湿性强的弱点。同样,他唑巴坦半水合物是他唑巴坦(酸)的稳定晶型,保留了他唑巴坦钠的抑酶活性,且不具有吸湿性,稳定性优于他唑巴坦钠,毒性极低。小鼠静脉注射的急性毒性实验结果为LD50> 5 000mg/kg。他唑巴坦钠与哌拉西林钠的复方制剂已于20世纪90年代在多个国家上市,阿莫西林与他唑巴坦酸、克拉维酸和舒巴坦配伍使用的体外抗菌活性试验表明,阿莫西林/他唑巴坦的抗菌活性最强,且两种药物的配比为2∶1。

近年来,由于耐药菌株的增多和超广谱β-内酰胺酶(ExtendedSpectrum β-lactamases,ESBLs)的出现,目前三代头孢与他唑巴坦(钠)的复方研究较为活跃。头孢哌酮钠/他唑巴坦钠(4∶1)产品已经上市,头孢哌酮钠/他唑巴坦钠(8∶1),国内已申报临床。随着抗生素临床耐药菌种类的不断增多,他唑巴坦的开发与应用必将为克服细菌耐药性发挥重要作用。

参考文献

[1]朱延军,胡　军,鲁映青,等.一种新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦[J].国外医药·合成药生化药制剂分册,1999,20(5):297.