3，4-二氨基吡啶的制法及其用途

简介

LEMS患者的治疗包括肿瘤治疗（如适用）和症状管理。AChE抑制剂通常不会产生显著改善。3，4-二氨基吡啶（3，4-DAP）已被用于治疗LEMS。除了3，4-DAP，其相关的衍生物已经在开放案例系列中进行了研究，但而不是在临床试验中。3，4-DAP阻断VGCC，导致动作电位去极化延长。这一过程导致突触前钙内流增加和ACh释放增强，表现为改善肌肉功能。口服3，4-DAP的典型剂量为10 mg，每天三次。推荐剂量为每天80毫克[1]。

合成

图1 3，4-二氨基吡啶的合成路线[2]。

将4-氨基-3-硝基吡啶（5.0 g，35.9 mmol）和Pd/C（10%Pd）在MeOH（50 ml）和THF（50毫升）中的混合物在H2气氛下搅拌24小时（使用小型气球）。在整个反应过程中用H2重新填充气球。通过THF通过硅藻土过滤反应混合物并除去溶剂得到标题化合物3，4-二氨基吡啶。合成路线如图1所示。

应用

目前，3，4-DAP基地尚未获得食品和药物管理局批准。美国LEMS的症状管理。它的可用性有限治疗研究新药研究、扩大准入计划、临床试验和复方药房。2009年12月，3，4-DAP首次在欧洲获批用于LEMS患者。它已被推荐为LEMS的一线症状治疗。

近期研究表明，38名兰伯特-伊顿肌无力综合征患者中，对3，4-二氨基吡啶与安慰剂的疗效进行了两项对照试验，其中一项为交叉设计。第三项交叉试验对9名患者进行了静脉注射免疫球蛋白治疗与安慰剂治疗的比较。与安慰剂相比，3，4-二氨基吡啶的两项试验报告了治疗后肌肉力量评分或肌量肢体测量的显著改善，以及3，4-二氨吡啶后静息复合肌肉动作电位幅度的显著改善。随机对照试验的证据表明，3，4-二氨基吡啶或静脉注射免疫球蛋白可改善Lambert Eaton肌无力综合征患者的肌肉力量评分和复合肌肉动作电位幅度[3]。

参考文献

[1] V.G. Kesner, S.J. Oh, M.M. Dimachkie, R.J. Barohn, Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome, NEUROLOGIC CLINICS 36(2) (2018) 379.

[2] Wolf, Jannic; et al. Benzo[1,2-b:4,5-b']dithiophene-Pyrido[3,4-b]pyrazine Small-Molecule Donors for Bulk Heterojunction Solar Cells. Chemistry of Materials (2016), 28(7), 2058-2066.

[3] P. Maddison, J. Newsom-Davis, Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome, COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS (2) (2005).