阿普斯特的药理作用

背景及概述^[1][2]

阿普斯特（APR）是一种新型的口服、小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。阿普斯特可抑制PDE4活性，提高细胞内环磷酸腺苷水平，进一步调控肿瘤坏死因子和其他炎性细胞因子的表达，最终抑制炎症反应。该药于2014年被美国FDA批准用于PsA的治疗。其可用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。

临床研究^[4]

1）在银屑病关节炎患者中的临床试验

在3 项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床研究(研究PSA-1，PSA-2，PSA-3) 中评价本品的安全性和有效性。共有1493 例PSA 成年患者参与研究，患者诊断为PSA 至少6 个月。3 个试验中，患者随机接受安慰剂(n = 496) 、本品20 mg(n = 500) 或30 mg(n = 497) ，bid。患者可继续服用DMARD(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特、小剂量口服皮质激素、和(或) 非甾体抗炎药(NSAIDs) 。主要终点是第16 周达到美国风湿病协会(ACR) 20 反应患者的百分率。在3 项研究中，服用本品患者第16 周ACR20 反应患者比例均明显高于安慰剂组，研究PSA-1 中本品30 mg，bid +DMAＲD 组为38%，安慰剂+ DMARDs 组为19%；研究PSA-2 中本品组为32%，安慰剂组为19%； 研究PSA-3中本品组为41%，安慰剂组为18%。研究PSA-1 中，服用本品30 mg，bid 的患者在第16 周时体征和症状、躯体功能和银屑病关节炎的其他特征性表现的改善明显高于安慰剂组，包括关节肿胀和压痛、皮肤和生活质量； 健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI) 评分与安慰剂组相比也有较大改善，HAQ-DI 应答者比例本品组为38%，安慰剂组

27%。这与在PSA-2 和PSA-3 中观察到的结果一致。这三项研究结果均表明本品治疗PSA 有效，不良反应在可接受的范围内。

2) 在斑块型银屑病患者中的临床试验

一项Ⅱb 期，多中心、随机、安慰剂对照的临床试验中，评价本品治疗斑块型银屑病的有效性和安全性。大于18 岁的斑块型银屑病患者按1∶ 1∶ 1∶ 1 随机接受本品10 mg(n =89) ，20 mg(n = 87) ，30 mg(n = 88) 或安慰剂(n = 88) 。治疗16 周，银屑病面积和严重指数(PASI-75) 较基线降低至少75%的患者比例，安慰剂组5 名(6%) ，10 mg 组10 名(11%) ，20 mg 组25 名(29%) ，30 mg 组36 名(41%) ，10 mg 组与安慰剂组无明显差异，20 mg 组、30 mg 组与安慰剂组比较，差异有统计学意义。绝大多数不良反应(96%) 为轻至中度，包括恶心、腹泻、头痛、胃肠炎或消化不良。试验表明本品治疗斑块型银屑病安全有效，耐受性良好。

药理作用 ^[4]

阿普斯特是一种PDE4 抑制药，对环单磷酸腺苷(cAMP)有特异性。PDE4 在cAMP 的水解过程中起重要作用，对PDE4 的抑制作用导致细胞内cAMP 水平增加，从而可抑制免疫和炎症反应。本品主要通过调节细胞内促炎与抗炎因子的量而发挥作用。本品剂量依赖性抑制人类滑膜细胞释放TNF-α，对实验性关节炎有明显抑制作用。体外实验本品可抑制外周单核细胞产生趋化因子CXCL9 和CXCL10，γ-干扰素、肿瘤坏死因子α、IL-2、IL-12 及IL-23。自然杀伤细胞和角质细胞产生的肿瘤坏死因子α 也受到抑制。

制备 ^[1，5]

以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酮,然后通过N-乙酰基L-亮氨酸经化学拆分得到S型异构体化合物,其与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐经缩合反应得到目标化合物阿普斯特,其合成总产率相比传统合成方法提高了30%。

主要参考资料

[1] 阿普斯特用于治疗银屑病关节炎的疗效和安全性的Ｍｅｔａ分析

[2] 改造沙利度胺而成的新药阿普斯特

[3] 治疗活动性银屑病关节炎新药阿普斯特

[4] 阿普司特的合成工艺研究