5-单硝酸异山梨酯的制备

背景及概述

5-单硝酸异山梨酯是新一代抗心绞痛药物,用于血管扩张和缓解、预防心绞痛,也用于充血性心力衰竭。实验证明,其与硝酸甘油有类似的扩张血管和平滑肌的作用,但效果比硝酸甘油显著,且持续时间长,能明显的增加冠脉流量.降低血压。它具有 2.5-二硝酸异山梨酯同样的功能。因为2.5-二硝酸异山梨酯进入人体后需进一步反应生成 5-单硝酸异山梨酯后才能被人体吸收。而5-单硝酸异山梨酯可直接被人体吸收,因此具有疗效快、持续时间长、负作用小等优点此药是德国首先将其推入市场,国内尚未见有生产厂家的报道。

制备

首先使山梨醇(1)脱水,生成1,4,3,6-二脱水山梨醇(2),然后酯化,生成2,5-二硝酸异山梨酯(3),进一步还原,得到产物 5-单硝酸异山梨酯(4)。本工艺用浓硝酸代替发烟硝酸,使生产成本大幅度下降,产品质量达到药典要求。

图1 5-单硝酸异山梨酯的合成反应式

实验操作：

1)将 400 mL 山梨醇(1)和 22 mL 浓硫酸加入 500 mL 的三口瓶中,加热蒸馏,当蒸馏速度变慢时,温度达到140C停止加热。冷却至100℃以下,用w(NaOH)为50%氢氧化钠水溶液调至 pH=7,继续减压蒸馏收集(195C/1.33kPa)馏分,即1,4,3,6-二脱水山梨醇(2),收率76%「以(1)为基准的理论质量收率7。

2)将100mL浓硝酸和10mL发烟硫酸加入200mL的三口瓶中。冰浴至0℃时,在搅拌下加入1,4,3,6-二脱水山梨醇,加完后,在0℃保持16。然后将反应物缓慢的加入500m冰水中,析出白色结晶。用活性碳脱色、重结晶、干燥,得白色针状结晶即 2,5-二硝酸异山梨酯(3),收率82%「以(2)为基准计的质量理论收率7。

3)将50g(3)和30g锌粉放入250mL的三口瓶中,然后加入100mLv(乙醇)/v(水)=70/30的乙醇水溶液和2mL冰醋酸搅拌7h。然后加入1mL冰醋酸,3σ锌粉和 25 mL 乙醇。混合物在搅拌下保持-15℃反应7h后,反应混合物过滤,浓缩滤液体积到30~40mL后加入200mL二氯甲烷,混合后过滤。然后加入50mL水,分出有机相,使用无水硫酸钠干燥后浓缩、结晶。得产品5-单硝酸异山梨酯(4),纯度97%(质量),精品收率65%「以(3)为基准计的质量理论收率]。

结论

用山梨醇脱水、硝化,生产2,5-二硝酸异山梨酯,然后进一步还原,并用浓硝酸代替发烟硝酸生产5-单硝酸异山梨酯,具有产品收率高、生产成本低的优点,产品质量达到了药典标准。

参考文献

[1]Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, , # 12 p. 1809 – 1810