3-羟基-2-硝基吡啶的理化性质与合成方法

3-羟基-2-硝基吡啶则是合成多靶点酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼的一个重要的中间体，用于抑制肝细胞生长因子受体(HGFR)以及间变型淋巴瘤激酶(ALK)的生长。其CAS号为15128-82-2，分子式为C5H4N2O3，外观为淡黄色粉末，平均沸点为69-71 ℃，有一定的刺激性。熔点为6-71 ℃。

3-羟基-2-硝基吡啶的合成方法

目前，3-羟基-2-硝基吡啶的合成方法已经有了不少的报道，多数的合成反应均采用以下工艺：以3-羟基吡啶为起始原料，然后再用混酸作为硝化试剂进行硝化反应，该反应的污染严重，对设备的腐蚀也很大，例如Wulff等人(JournalofOrganicChemistry，1967，478～480)报道了3-羟基-2-硝基吡啶的合成可用3-羟基吡啶在温度低于30℃，混酸(浓硫酸+浓硝酸)条件下进行硝化反应。中国专利申请201410262177.9公开了一种替代方案，是采用硝酸盐与浓硫酸，通过加热条件下，硝酸盐与浓硫酸逐渐生成高纯度的硝酸，来进行硝化反应，但这种工艺只是通过将硝酸盐代替浓硝酸，从而更方便的加入到反应器中，其依然是采用浓硫酸和浓硝酸来完成硝化反应，因此，还是会存在上述问题^[1]。

有发明通过对糠胺氧化水解法工艺进行优化研究，使其和硝化反应组成叠缩工艺路线，大大缩短了反应的后处理过程，同时硝化反应中，采用金属硝酸盐/醋酐体系替代混酸进行硝化反应，避免了浓硫酸和浓硝酸的使用，不仅解决了设备腐蚀和环境问题，且大大提高了反应的产率，经试验统计，两步反应的产率可在80％以上。其特征在于，在质量分数20-30％的盐酸溶液中，加入糠胺、双氧水，盐酸、糠胺、双氧水的摩尔比为1:5:1～2，反应完成后得到3-羟基吡啶；将3-羟基吡啶、乙酸乙酯、硝酸盐和乙酸酐加到三口瓶中，3-羟基吡啶、硝酸盐和乙酸酐的摩尔比为1～2:1～2:10，35-45℃的温度下反应，得到3-羟基-2-硝基吡啶。

具体步骤如下：在装有温度计，回流冷凝管，恒压滴液漏斗，磁力搅拌的250ml的三颈烧瓶中加入85ml20％浓度(质量分数)的盐酸溶液，之后慢慢滴加10g的糠胺滴加完毕，冷却至10℃之间，慢慢滴加19ml的30％浓度(质量分数)的H2O2，滴加时间为30～40分钟，滴完后，保温时间1.5小时，加热至100℃，加热回流2.5～3小时，点样监控反应终点，反应完之后冷却至室温，用1mol/L的NaOH调节PH7～8，乙醚多次萃取得到3-羟基吡啶8.1g，产率为83％；将10g的3-羟基吡啶和80ml的乙酸乙酯和4.2g的KNO3和21ml的乙酸酐加到250mL的三口瓶中，45℃的温度下加热磁力搅拌反应，点样监控反应终点，反应完之后冷却到室温，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤1～2次，取滤液用NaOH饱和溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取3～4次，取萃取液加活性炭加热回流1小时后，冷却过滤，取滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，置于旋转蒸发仪上浓缩后，置于干燥箱烘干。得到3-羟基-2-硝基吡啶11.9g，产率为81％。

参考文献

CN105272908A 一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺