缬沙坦苄酯的用途

背景及概述^[1]

缬沙坦是一种手性的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于轻中度原发性高血压的治疗，2010版中国药典规定缬沙坦原药中的R-异构体含量必须小于1%。与传统的血管紧张素相比，缬沙坦竞争性地直接作用于AT1受体，使血管平滑肌松弛、血管扩张，改善心室及血管流通性。同时，它可提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，使血压下降，降压作用可靠、安全，副作用小 。在缬沙坦合成过程中，缬沙坦苄酯脱苄基反应是影响产品质量和收率的关键步骤。关于脱苄工艺，主要分为两类：①催化氢化法。该方法反应条件温和，但对设备的要求较高，工艺流程复杂，且钯炭催化剂的使用大大增加了生产成本，限制了工业化应用。② 皂化水解法。以二氯乙烷、丙酮、甲苯、二甲苯等为溶剂，经碱性水解合成。该方法易造成手性产物的外消旋，使后续分离纯化困难。同时，上述几种反应溶剂的环境友好性均较差。

用途^[1]

缬沙坦苄酯主要用于制备抗高血压药缬沙坦。如以乙醇为溶剂， 由缬沙坦苄酯经皂化水解合成缬沙坦。结果表明，以乙醇为溶剂，碱浓度2.0mol／L，n(缬沙坦苄酯)：n(氢氧化钠)=1：8，反应温度4O℃时，缬沙坦收率达71.5％，产品的化学纯度达99.90，光学纯度达99.85 。

具体步骤为：取适量缬沙坦苄酯溶解于溶剂和氢氧化钠水溶液中，一定温度下搅拌反应，以TLC (展开剂：V(二氯甲烷)：V (甲醇)：V (醋酸)一30：10：1)跟踪反应进程。反应结束后，静置冷却，盐酸调节pH至2—3，2×300mL的乙酸乙酯萃取，有机层用元水硫酸钠干燥。蒸发脱除溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到缬沙坦成品。

含量测定^[2]

在缬沙坦原料药合成过程中，需要对缬沙坦分子结构中的缬氨酸部分的羧酸基团进行保护，合成完成后再进行羧酸基去保护。在羧酸基团去保护过程中，由于去保护不完全，会产生缬沙坦苄酯残留。在USP 36 中采用对照品外标法对缬沙坦苄酯进行限量控制，限度为0. 1%；EP8. 0 与BP 2013 采用主成分自身对照法，限度为0. 1%；且USP、EP 和BP 的缬沙坦标准中，均给出了缬沙坦苄酯杂质结构式。但是ChP 2015 缬沙坦标准中，未将缬沙坦苄酯作为特定杂质进行限量控制。此外，EP 和BP 的有关物质检查均要求记录色谱图至少为主成分6 倍的保留时间，USP 采用杂质对照品法，记录色谱图至缬沙坦苄酯色谱峰流出，而ChP原料药中仅要求记录主成分4 倍的保留时间，缬沙坦片中要求记录主成分5 倍的保留时间根研究表明，缬沙坦苄酯相对缬沙坦的保留时间为5. 4。若按照我国现行标准进行检查，不可避免会造成缬沙坦苄酯漏检的情况。

在难获得缬沙坦苄酯杂质对照品情况下，有研究采用相对校正因子法对缬沙坦原料及制剂中缬沙坦苄酯进行限量检查，根据ChP 2015“药品杂质分析指导原则”，已知杂质相对响应因子超出0. 9 ～ 1. 1范围时，宜用对照品对照法计算含量，也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算。研究所建标准曲线法测得缬沙坦苄酯相对缬沙坦的校正因子超出0. 9 ～ 1. 1 范围，故采用加校正因子的主成分自身对照法进行测定。经过比较，与标准曲线方法测得结果没有显著性差异。

主要参考资料

[1] 缬沙坦苄酯的水解反应工艺

[2] 相对校正因子法测定缬沙坦中缬沙坦苄酯的含量