缬沙坦苄酯的合成与医药应用

缬沙坦苄酯，英文名为(S)-benzyl2-(N-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)pentanamido)-3-methylbutanoate，常温常压下为白色或者灰白色固体。缬沙坦苄酯，可用作有机化学与医药化学的中间体，是抗高血压药缬沙坦的关键合成中间体。

溶解性

缬沙坦苄酯在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。

合成方法

图1 缬沙坦苄酯的合成路线

将苄基N-戊酰基- N - [ { 2 '-[1-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基]]-1，1 ' -联苯- 4 -基}甲基] - L -缬氨酸_( 330 mg )溶于6 m L甲醇中，将所得的反应体系在加热状态下回流反应2 h，然后转移到室温反应过夜。反应结束后反应液在减压状态下蒸干，然后将残余物通过硅胶(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯从7 : 3到3 : 7)柱层析分离纯化即可得到缬沙坦苄酯( 207 mg ,产率为92 %)。[1]

图2 缬沙坦苄酯的合成路线

在圆底烧瓶中加入叠氮化钠( 120 gm )、水，然后将反应体系冷却至0度，在0度下慢慢地滴加三丁基氯化锡( 510 gm ) ，加入时间大概在1 h 30 min。然后在0℃下搅拌反应2小时，再将反应温度升至室温，慢慢地加入邻二甲苯( 1200ml )，分层。水层用邻二甲苯( 400 ml )萃取，弃去水层，将有机层合并，用10 %氯化钠水溶液洗涤。取邻二甲苯层于圆底烧瓶中，加入N - [ ( 2 -氰基[ 1,1 ' -联苯] - 4 -基)甲基] -正戊酰基- L -缬氨酸苄酯( 200 gm )，加热回流25小时，反应结束后将反应体系冷却至5度，然后用盐酸调节反应体系使得反应体系的pH为1.5，然后再这个状态下搅拌反应4 h。反应结束后将体系过滤并将滤液在真空下干燥浓缩，得到的固体于环己烷( 1 000 ml )中，在50℃下搅拌反应1 h，然后冷却至25℃，搅拌2 h 30 min。过滤，并将滤液浓缩即可得到目标产物分子缬沙坦苄酯。[2]

医药应用：

缬沙坦苄酯可用作农药化学与医药化学的中间体，例如它是药物分子缬沙坦的合成前体。药物分子缬沙坦，属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ（AT）受体拮抗剂，是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，主要用于治疗治疗轻、中度原发性高血压。在美国，缬沙坦是一款用于治疗高血压症、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的药物。

参考文献

[1]Rafecas-Jane, Llorenc et al From PCT Int. Appl., 2006067216, 29 Jun 2006

[2] Kong, Xianqiang et al RSC Advances, 5(10), 7035-7048; 2015