盐酸米安色林的制备方法

背景及概述^[1][2]

盐酸米安色林，用于治疗抑郁症，是新一代四环类抗抑郁药。其化学结构中没有三环类抗抑郁药的基本侧链，而这一侧链被认为是与三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用有关，因此它基本没有抗胆碱能不良反应，也不产生明显的心血管系统反应，无心脏毒性，是一种安全有效的抗抑郁药。

制备方法^[1]

CN200910020782.4提供一种盐酸米安色林的制备方法，按下述步骤进行：

1)、在反应釜中投入苯甲醛，并滴加乙醇胺，两者物质的摩尔配比为1∶1，反应温度为：30-40℃，反应时间为：3～5小时，反应完全后，再加入甲醇和硼氢化钾，反应3～5小时，过滤、收集滤液，加水搅拌静置分层，减压蒸馏油层，要求真空度为0.096～0.1MPa，接收160～170℃的馏份，得中间体I；

2)、在反应釜中投入中间体I，升温至90～100℃时滴加氧化苯乙烯，两者物质的摩尔配比为1∶1，滴毕在120～140℃反应2小时，得中间体II；

3)、在步骤2)中投入吡啶、氯苯，在50～60℃滴加氯化亚砜，氯化亚砜与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2∶1，反应温度为：60～70℃，反应时间为：2～3小时，再加氢氧化钠调PH5～6，得中间体III；

4)、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇，邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8∶1，回流反应4～6小时，静置分去水层减压蒸除溶剂，再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5～1小时，冷却过滤、干燥得中间体IV；

5)、在反应釜中投入浓硫酸，浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为 12.3∶1，控温30℃～40℃，加入中间体IV，保温反应30～50分钟，然后升温70～80℃反应1小时，将冰水投入反应釜中降温，在34～36℃搅拌1小时，降温过滤得固体，再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中，碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12.3∶4，在75℃反应40～60分钟，分层，水洗至中性，减压蒸除溶剂，得中间体V；

6)、在反应釜中投入中投入甲苯，再加入中间体V，滴加氯甲酸乙酯，氯甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42∶1，回流3～4小时，减压蒸除溶剂，再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中，氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为3.1∶1，回流3～4小时，加水搅拌分层，饱和食盐水洗至中性，去食盐水层，得中间体VI；

7)、在反应釜中投入甲醛，加入中间体VI，回流1小时，滴加甲酸，甲醛和甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5∶12∶1，滴毕继续回流6小时，减压蒸溶剂，降温30～40℃，加入氢氧化钠、甲苯、水，搅拌分层，减压蒸除溶剂得中间体VII；

8)、在反应釜中投入丙酮，加入中间体VII，加热溶解，用盐酸-乙酸乙酯调PH2～3，冷却，过滤，干燥得盐酸米安色林粗品。

上述反应路线为：

药理作用^[2]

盐酸米安色林片在化学结构上是一个非三环类抗抑郁药，它的活性成分属于哌嗪-氮卓化合物。由于其化学结构中没有三环类抗抑郁药的基本侧链，这一侧链被认为是与三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用有关。因此，盐酸米安色林没有抗胆碱能的不良反应。盐酸米安色林抗抑郁效果与当前所使用的其它抗抑郁药相似，但它兼有抗焦虑的作用。

盐酸米安色林具有良好的耐受性，特别是对老年患者和心血管病患者。盐酸米安色林在治疗剂量时，没有抗胆碱能作用，也不产生明显的心血管系统反应。与三环类抗抑郁药相比较，即使服用超剂量盐酸米安色林，也甚少有对心脏有毒性作用。盐酸米安色林不拮抗拟交感神经药物，不拮抗高血压药物（苄二甲哌）或α－受体阻滞剂（如氯压定、甲基多巴），也不影响香豆素抗凝剂，如苯丙香豆素的作用。

临床应用和适应症^[2]

适用药物治疗的各型抑郁症患者，能解除其抑郁症状。

药物相互作用^[2]

1．盐酸米安色林能加剧乙醇对中枢的抑制作用，故应劝说病人在治疗期间禁酒。

2．盐酸米安色林不应与单胺氧化酶抑制剂同时服用，停用单胺氧化酶抑制剂两周之内也不应服用本药。

3．盐酸米安色林与苄二甲哌、氯压定、甲基多巴、哌乙啶或心得安（单独使用或与肼苯吡嗪合用）均无相互作用，但是建议监测同时服用降压药病人的血压。

注意事项^[2]

1．盐酸米安色林在服药最初几天内，可能影响精神运动性功能，服用抗抑郁药治疗抑郁症的患者，一般应避免从事危险性工作，如驾车或操作机器。 　　

2．盐酸米安色林象其它抗抑郁药一样，对双相抑郁症患者可能诱发轻躁狂发作。对这类病人应停止治疗。 　　

3．曾报导说盐酸米安色林能引起骨髓抑制，主要为粒细胞减少症和粒细胞缺乏症。一般见于治疗4～6周左右，停药后即可恢复，如病人出现发热、咽痛、口角炎或其它感染症状，则应作血常规检查，这一副反应可见于各种年龄，但老年人中更易发生。 　　

4．当患者同时有糖尿病、心脏病、肝或肾功能不全时，应采取常规预防措施，并严密检查其同时服用的其它药物剂量，虽然盐酸米安色林治疗时并不一定发生抗胆碱能副作用，但对窄角性青光眼或前列腺肥大可疑患者，仍应加强观察。

主要参考资料

[1] CN200910020782.4盐酸米安色林的制备方法

[2] 盐酸米安色林片说明书