米安色林的说明书

背景及概述^[1-2]

抑郁症或抑郁障碍是全球性主要精神卫生问题，其病因很复杂，至今尚未完全阐明，随着现代社会竟争日趋加剧，人们的心理压力不断增加，情志性疾病成为当代的主要疾病，世界卫生组织指出二十一世纪人们面临的疾病是精神疾病。WHO估计，全球患抑郁性疾病者有1.2亿到2亿人。1996年，WHO公布的一项关于“疾病负担”的调查表明：以因病造成伤残(功能缺损)统计，抑郁症占第二位，占全部疾病总负担的6.2％。这类病人情绪低落，联想缓慢，言语动作减少，内心体验十分痛苦，常有轻生念头和自杀行为，据报导国外仅抑郁症自杀死亡率就高达15％。抑郁症终生患病率为6.1-9.5％，约13-20％的人一生曾有过一次或一次以上抑郁体验。随着社会的发展、生活节奏加快，抑郁症呈逐年增长，估计在25年后，将占疾病总负担10％左右。

盐酸米安色林在化学结构上是一个非三环类抗抑郁药，它的活性成分属于哌嗪-氮卓化合物。由于其化学结构中没有三环类抗抑郁药的基本侧链，这一侧链被认为是与三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用有关。因此，盐酸米安色林没有抗胆碱能的不良反应。盐酸米安色林抗抑郁效果与当前所使用的其它抗抑郁药相似，但它兼有抗焦虑的作用。盐酸米安色林具有良好的耐受性，特别是对老年患者和心血管病患者。盐酸米安色林在治疗剂量时，没有抗胆碱能作用，也不产生明显的心血管系统反应。与三环类抗抑郁药相比较，即使服用超剂量盐酸米安色林，也甚少有对心脏有毒性作用。盐酸米安色林不拮抗拟交感神经药物，不拮抗高血压药物(苄二甲哌)或a-受体阻滞剂(如氯压定、甲基多巴)，也不影响香豆素抗凝剂，如苯丙香豆素的作用。

药理作用^[3]

非三环类抗抑郁药，它的活性成分属于哌嗪-氮䓬化合物，具有镇静、抗抑郁作用，通过抑制突触前膜的α₂受体，促进去甲肾上腺素释放并阻断脑内5-羟色胺受体起作用。与三环类抗抑郁药相比，对心血管的作用较小。

适应证^[3]

用于治疗各型抑郁症。

用法用量^[3]

成人开始时一日30mg，根据临床效果逐步调整剂量。有效剂量为一日30～80mg，睡前顿服。

注意事项^[3]

1.癫痫、脑部器质性病变者慎用。

2.伴有糖尿病、心脏病、肝或肾功能不全时，应采取常规防治措施。

3.对闭角型青光眼或前列腺肥大可疑患者，使用过程中应加强观察。

4.在服药最初几天内，可能影响精神运动性功能，服用抗抑郁药治疗抑郁症的患者，一般应避免从事危险性工作，如驾车或操作机器。

5.对双相抑郁症患者可能诱发轻躁狂发作，此时应停止治疗。

6.如出现发热、咽痛、口角炎或其他感染症状，则应停止治疗，并做血常规检查。

7.不应与单胺氧化酶抑制剂同时服用。停用单胺氧化酶抑制剂2周之内也不应服用本药。

8.孕妇和哺乳期妇女用药的安全性尚不明确。

9.老年用药应在密切观察下逐步增加剂量，一般稍低于正常维持量的剂量，即可取得满意疗效。

药物相互作用^[3]

1.能加剧乙醇对中枢的抑制作用，在治疗期间应禁酒。

2.与可乐定、甲基多巴或普萘洛尔均无相互作用，但是建议监测同时服用降压药病人的血压。

3.与卡马西平合用，可增加本品代谢，降低本品血药浓度。

4.与氟哌利多合用，可增加心脏毒性。

制备^[1]

盐酸米安色林优选制备方法为：

1)、在反应釜中投入苯甲醛，并滴加乙醇胺，两者物质的摩尔配比为1∶1，反应温度为：30-40℃，反应时间为：3～5小时，反应完全后，再加入甲醇和硼氢化钾，反应3～5小时，过滤、收集滤液，加水搅拌静置分层，减压蒸馏油层，要求真空度为0.096～0.1MPa，接收160～170℃的馏份，得中间体I；

2)、在反应釜中投入中间体I，升温至90～100℃时滴加氧化苯乙烯，两者物质的摩尔配比为1∶1，滴毕在120～140℃反应2小时，得中间体II；

3)、在步骤2)中投入吡啶、氯苯，在50～60℃滴加氯化亚砜，氯化亚砜与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2∶1，反应温度为：60～70℃，反应时间为：2～3小时，再加氢氧化钠调PH5～6，得中间体III；

4)、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇，邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8∶1，回流反应4～6小时，静置分去水层减压蒸除溶剂，再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5～1小时，冷却过滤、干燥得中间体IV；

5)、在反应釜中投入浓硫酸，浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为12.3∶1，控温30℃～40℃，加入中间体IV，保温反应30～50分钟，然后升温70～80℃反应1小时，将冰水投入反应釜中降温，在34～36℃搅拌1小时，降温过滤得固体，再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中，碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12.3∶4，在75℃反应40～60分钟，分层，水洗至中性，减压蒸除溶剂，得中间体V；

6)、在反应釜中投入中投入甲苯，再加入中间体V，滴加氯甲酸乙酯，氯甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42∶1，回流3～4小时，减压蒸除溶剂，再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中，氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为3.1∶1，回流3～4小时，加水搅拌分层，饱和食盐水洗至中性，去食盐水层，得中间体VI；

7)、在反应釜中投入甲醛，加入中间体VI，回流1小时，滴加甲酸，甲醛和甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5∶12∶1，滴毕继续回流6小时，减压蒸溶剂，降温30～40℃，加入氢氧化钠、甲苯、水，搅拌分层，减压蒸除溶剂得中间体VII；

8)、在反应釜中投入丙酮，加入中间体VII，加热溶解，用盐酸-乙酸乙酯调PH2～3，冷却，过滤，干燥，精制即得。

主要参考资料

[1] CN201510336115.2盐酸米安色林的合成工艺及其检测方法

[2] 盐酸米安色林片的处方研究

[3] 新编临床药物学