枸橼酸艾沙佐米的理化性质和应用转化

枸橼酸艾沙佐米，英文名为Ixazomib citrate，是20S蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白水解β5位点的可逆抑制剂，IC50 为3.4 nM和Ki为0.93 nM。伊莎佐米可以在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。

医药用途

枸橼酸艾沙佐米是一种内服的、具备高可选择性的蛋白酶体缓聚剂，枸橼酸艾沙佐米与来那度胺和地塞米松协同用以医治以往最少接纳过一线医治的多发性骨髓瘤。

生物活性

体外研究

枸橼酸艾沙佐米（MLN9708;0.20-3.20μM）以时间和剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系的细胞生长。 Ixazomib诱导MG-63和Saos-2细胞中的细胞周期停滞。Ixazomib主要通过半胱天冬酶途径诱导细胞凋亡，并且需要激活caspase8和caspase9。 Ixazomib治疗增加促凋亡蛋白的水平，并下调控制MOMP的抗凋亡蛋白。[1]

体内研究

枸橼酸艾沙佐米（MLN9708; 11mg / kg）显着抑制MM肿瘤生长并延长人浆细胞瘤MM.1S异种移植小鼠模型的存活。 Ixazomib处理的小鼠的血液化学特征显示肌酸酐，血红蛋白和胆红素的正常水平。 Ixazomib显着增加了异种移植模型中切割的caspase-3阳性细胞的数量。[1]

合成方法

图1 枸橼酸艾沙佐米的合成路线

在氮气环境下，在一个干燥的反应瓶中加入柠檬酸（0.17mmol，1当量）和乙酸乙酯（1.5mL），所得的反应混合物在60度下搅拌使得固体完全溶解，得到相应的柠檬酸的乙酸乙酯溶液。然后在另一个干燥的反应烧瓶中制备[14C]-(R)-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)硼酸 (0.17mmol)的乙酸乙酯（0.5mL）溶液，将该溶液缓慢地滴加到热柠檬酸溶液中，所得的混合物在60度下搅拌反应10分钟后，将溶液慢慢冷却至室温，可以观察到反应体系中有沉淀析出，在冰浴环境中冷却沉淀物。过滤并收集沉淀物，在40度下高真空干燥即可得到目标产物分子。[2]

储存条件

柠檬酸伊沙佐米化学性质较为稳定，正常情况下不会分解。但是柠檬酸伊沙佐米结构中含有多个羧基单元具有一定的酸性可以和碱性物质成盐并且其自身是一种药物分子，为防止其变质，柠檬酸伊沙佐米需要密封保存在低温且干燥的环境中，是低温保存在惰性气体氛围下。

参考文献

[1] Chauhan D, et al. Clin Cancer Res. 2011 Aug 15;17(16):5311-21.

[2] Plesescu, Mihaela et al Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56(9-10), 464-470; 2013