卡利拉嗪的合成与应用转化
发布日期:2022/12/26 14:06:55
卡利拉嗪,英文名为Cariprazine,常温常压下为白色固体。卡利拉嗪是一种口服活性D2/D3多巴胺受体拮抗剂,于2015年9月获得了FDA批准,是一类抗精神病药物分子,可用于治疗精神分裂症和双相躁狂症。此外,卡利拉嗪也是制药工业中的原料药分子,可用于精神类药物分子的修饰和衍生化。
溶解性
卡利拉嗪能溶于强极性的有机溶剂,但是在低极性和非极性的醚类溶剂和石油醚中溶解性差且不溶于水。
合成方法
图1 卡利拉嗪的合成路线
将4.4克(0.011摩尔)反式N-(4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)氨基甲酸甲酯溶于120毫升二氯甲烷,将得到的溶液加入到13克二甲胺在100毫升异丙醇(IPA)(100毫升,0.3摩尔)中的溶液,期间反应混合物的温度保持在0度以下。然后在零度下冷却反应混合物,并将混合物在零度下搅拌反应30分钟,在搅拌情况下向反应混合物中加入100毫升的蒸馏水,然后通过加入浓盐酸将水相的pH值调整到7-8,在真空下将反应混合物的体积浓缩到100毫升。向得到的反应混合物再加入70毫升蒸馏水,并在真空下将混合物浓缩至120毫升,悬浮液在20-25度下搅拌1小时,通过过滤分离得到的产品产量:95 % 熔点:208-211 °C [1]
应用转化
图1 卡利拉嗪的应用转化
将0.8克(1.6毫摩尔)卡利拉嗪(60毫升)慢慢地滴入0.54克(2.4毫摩尔)3-氯-过苯甲酸在二氯甲烷(10毫升)的溶液中,并将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过TLC监测反应,反应结束后用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物两次,将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂并将滤液在真空下蒸发,最后通过硅胶柱层析对残余物进行分离纯化即可得到目标产物分子。[2]
储存条件
卡利拉嗪化学性质较为稳定,分子中有碱性的氨基结构,可以和挥发性的酸结合成盐;此外由于卡利拉嗪自身是一类药物分子,为了防止其变质,卡利拉嗪需要避开酸性挥发物密封保存在低温(-20度)且干燥的环境中。
参考文献
[1] Czibula, Laszlo et al PCT Int. Appl., 2011073705, 23 Jun 2011
[2] Agai Csongor, Eva et al PCT Int. Appl., 2008142461, 27 Nov 2008
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