非典型抗精神病药——卡利拉嗪

卡利拉嗪(Cariprazine，RGH188)是由美国森林实验室(ForestLab)研发的一种非典型抗精神病药，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂。2015年9月美国FDA批准该药上市，商品名为Vraylar，用于治疗成人精神分裂症及双相障碍的患者。

结构

卡利拉嗪(Cariprazine，I)的化学名为：N’-[trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(I)，其结构式为：

分析卡利拉嗪的结构，其化合物是由“(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基”、“trans-1,4-二取代环己基”和“N,N-二甲基脲”等三个结构单元所组成。显然，卡利拉嗪的合成难点是“trans-1,4-二取代环己基”的构建。

制备方法

一种卡利拉嗪的制备方法，其制备步骤包括：4-(2-羟基乙基)环己酮与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪在偶氮试剂及有机磷试剂作用下发生缩合反应制得4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己酮，所述4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己酮与苄胺或盐酸羟胺以及还原剂发生还原氨解反应制得trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己胺，所述trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己胺与N,N-二甲基甲氨基甲酰氯发生酰化反应制得卡利拉嗪(I)。

具体实施方式

于反应瓶中加入4-(2-羟基乙基)环己酮(II)(1.42g,10mmol)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(III)(2.30g,10mmol)、三苯基膦(3.14g,12mmol)干燥的四氢呋喃25mL，冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.09g,12mmol)的四氢呋喃25mL溶液，滴毕，升至室温，搅拌反应3-4小时，TLC检测反应完成。减压蒸馏，残余物用乙酸乙酯和正己烷溶解，滤去不溶物，滤液用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品用正己烷/乙酸乙酯(2:1)重结晶得类白色固体4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己酮(IV)3.20g，收率90.4％；1HNMR(CDCl3)δ7.19-7.21(m,2H),6.94-7.06(m,1H),3.63-3.67(m,2H),3.42-3.46(m,2H),3.01-3.30(m,4H),2.55-2.58(m,4H),2.36-2..40(m,2H),1.85-2.03(m,4H),1.33-1.41(m,1H),1.04-1.19(m,2H)；MS(EI)：m/z355(M+H)。

该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

参考文献

CN105330616A