三氟甲磺酰氯的应用

背景及概述^[1][2]

三氟甲磺酰氯可用作医药化工合成中间体。如果吸入三氟甲磺酰氯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用[1-7] 

三氟甲磺酰氯可用作医药化工合成中间体。其应用举例如下：

1. 三氟甲磺酰氯可制备白藜芦醇三甲醚，白藜芦醇三甲醚是很多抗菌药、减肥药、抗癌药物以及辅助剂的重要合成原料。例如制备具有抗癌作用的H-PGDS抑制剂、Rho-激酶抑制剂、KSP抑制剂、CSF-1R抑制剂、肾素抑制剂等。近些年来一系列以该类化合物为关键中间体的新药被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大。制备方法包括以下步骤：1)室温下，将三氟甲磺酸加入二氯甲烷中，搅拌并缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后室温搅拌反应12小时，将反应体系浓缩得粗品三氟甲磺酰氯；2)将苯胺、三乙胺加入到二氯甲烷中，降温至0℃，通过滴液漏斗滴加所得到的粗品三氟甲磺酰氯，滴加完毕后升温至室温反应2小时，将反应体系经水洗、干燥、浓缩后用石油醚重结晶得到白藜芦醇三甲醚。本发明的有益效果为：本发明提供的一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，其所用原料三氟甲磺酸，为常见的化工原料，廉价易得，大大降低了成本，且生产过程中不需要低温釜等特殊设备，易于操作，适于工业化生产。

2. 三氟甲磺酰氯制备三氟甲基(三甲基)硅烷。三氟甲基(三甲基)硅烷是一种非常重要的有机中间体，具有广泛的用途。三氟甲基(三甲基)硅烷可制备许多种类含三氟甲基的化合物，如卤素、硼酸取代芳环，甚至无取代反应生成相应的三氟甲基取代芳环衍生物；与炔类反应生成三氟甲基炔；与酮加成形成三氟甲基的叔醇；与酯反应生成三氟甲基酮；与杂环反应生成含三氟甲基的杂环化合物等。制备方法包括：三氟甲磺酰氯和三甲基硅烷在光照或自由基引发剂作用下引发自由基耦合反应，得到三氟甲基(三甲基)硅烷。以三氟甲磺酰氯和三甲基硅烷为起始原料、在光照或自由基引发剂作用下经自由基耦合反应，得到三氟甲基(三甲基)硅烷，各步反应技术成熟、原料常规、反应条件温和，是一条具有优势的技术路线。实验结果表明，三氟甲基(三甲基)硅烷产品总收率为80％以上，纯度为99％以上。

3. 三氟甲磺酰氯制备三氟甲磺酰氟。该方法为通过在水的存在下，使三氟甲磺酰氯(CF3SO2Cl)和金属氟化物反应，从而制造三氟甲磺酰氟(CF3?SO2F)，其中，相对于金属氟化物100质量%，使水的量在0.6质量%~10.0质量%的范围内而进行反应。与以往的制造法相比，该制造方法能够以短工序、高收率且高纯度制造三氟甲磺酰氟。

4. 三氟甲磺酰氯制备芳香三氟甲基砜化合物。芳香三氟甲基砜化合物可将芳基硼酸在较简单的条件下转换成在医药、农药和分子材料等领域。按如下步骤进行：以甲苯为溶剂，在室温下芳基硼酸、碘化亚铜、碳酸钾和三氟甲磺酰氯反应4?8小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、过滤、柱层析分离提纯得芳香三氟甲基砜产物。本方法得到的芳香三氟甲基砜类化合物在医药、农药和分子材料等领域都有重要的应用。

5. 三氟甲磺酰氯制备比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。将化合物2-{1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基恶唑溶于有机溶剂，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至体系，滴加完毕后加入三乙胺后加热回流1h，得到结构II的化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯，然后将得到化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯溶于有机溶剂，氮气保护下加入甲醇钠，反应2小时候加入2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑，加热回流反应2h,得到化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。

6. 三氟甲磺酰氯制备三氟甲磺酸酐。首先将三氟甲磺酰氟与碱金属氢氧化物反应制备三氟甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐用有机溶剂重结晶提纯，再将三氟甲磺酰氯与三氟甲磺酸盐反应生成三氟甲磺酸酐粗品，最后通过常压蒸馏，提纯三氟甲磺酸酐。本发明的三氟甲磺酸酐的制备方法，不仅有效简化反应步骤，使得操作工艺简单方便，操作安全；而且避免了传统方法生产三氟甲磺酸酐过程中的副产物，有效降低了产品中的F-和SO42-的含量，利用重结晶和常压蒸馏等方法进行纯化可使产品纯度达到99.5%；更为重要的是大大提高了酸酐的产率，由原来的60%上升到88%。

7. 三氟甲磺酰氯制备镇咳药磷酸二甲啡烷。该方法是：将右羟吗喃在三乙胺中与三氟甲磺酰氯反应生成右羟吗喃三氟甲磺酰酯；右羟吗喃三氟甲磺酰酯在甲苯中与四甲基锡反应生成(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡喃(或右羟吗喃三氟甲磺酰酯加入到THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶剂中，加入乙酰丙酮铁催化剂和甲基溴化镁搅拌加热回流12小时制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡喃)，再进一步与磷酸反应成盐制成目标产物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡磷酸盐，即磷酸二甲啡烷。本发明以市售的右羟吗喃为原料，经过酯化、甲基化和成盐三步反应即可实现目标产物的制备。该工艺路线具有原料易得、合成步骤少、工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高和经济实用性强的优点，适用于工业化生产。

主要参考资料

[1] CN201610169675.8一种白藜芦醇三甲醚的合成方法

[2] CN201610169675.8一种白藜芦醇三甲醚的合成方法

[3] CN200880114190.2三氟甲磺酰氟的制造方法

[4] CN201711245571.1一种芳香三氟甲基砜化合物的合成方法

[5] CN201210467020.0三氟甲磺酸酐的制备方法

[6] CN201410104046.8一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法

[7] CN201510597220.1一种制备比拉斯汀中间体的方法