2-氰基-5-氯吡啶的合成及其应用

简介

2-氰基-5-氯吡啶普遍具有良好的生物活性，其作用机制独特，具有活性位点多、高效、低毒等特点，在杀菌剂、杀虫剂、除草剂等领域表现优异[1]。因此，2-氰基-5-氯吡啶化合物在生产研发中具有较高的关注度，相应产品在农化领域中应用广泛，市场占比较高。近年来，随着人们对2-氰基-5-氯吡啶的深入研究，大量含2-氰基-5-氯吡啶类的新农药和活性化合物不断被报道。是重要的化工基础原料或中间体[2-3]。然而目前通过化学方法合成的2-氰基-5-氯吡啶及其类似物尚不能满足国内需求，因此，接下来进一步研2-氰基-5-氯吡啶的合成工艺并拓宽其应用范围将具有重要的意义。

图1 2-氰基-5-氯吡啶的结构式。

合成

图2 2-氰基-5-氯吡啶的合成路线[4]。

在剧烈搅拌下，将磨碎的五硫化二磷（115 g，0.5 mol）添加到4-氰基吡啶（52 g，0.5摩尔）在250 mL 20%铵的甲醇溶液中，保持反应混合物温度低于35-40℃。将反应混合物在室温下保持12小时，然后加入150mL水，使固体溶解并释放强烈的放热气体。将反应混合物冷却至室温后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。类似地根据方法a制备吡啶-2-碳硫酰胺（2b）。反应结束后，加入150mL水，通过水浴将混合物加热至70-75°C，直到气体释放停止。冷却后，滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到目标产物2-氰基-5-氯吡啶。产率94%。熔点176°C（分解）。13C NMR（DMSO-d 6）δC，ppm：124.3、126.1、143.8、149.3、153.5、193.2。合成路线如图2所示。

图3 2-氰基-5-氯吡啶的合成路线[5]。

在130℃下加热2-溴-5-氯吡啶（4克，20.8毫摩尔）和CuCN（2.8克，31.18毫摩尔）在吡啶（40毫升）中的混合物。C持续4小时。冷却至室温后，将反应物用乙醚（50mL）和水（50ml）稀释。用水（3x）和盐水洗涤醚层。浓缩得到目标产物2-氰基-5-氯吡啶。产率是90%。合成路线如图3所示。

 图4 2-氰基-5-氯吡啶的合成路线[6]。

向含有DMF（40mL）的烧瓶中加入2,5-二氯吡啶（6.0g，40.5mmol）、氰化锌（2.9g，24.7mmol）、锌粉（116mg，1.8mmol）和1,1'-[双（二苯基膦）二茂铁]二氯钯（II）（20mg，0.98mmol）。将混合物加热回流5小时，然后冷却至环境温度。用EtOAc（300mL）稀释混合物，并用10%NaCl水溶液（3x75mL）洗涤。收集有机层，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc（9:1至1:1）洗脱，浓缩得到目标产物2-氰基-5-氯吡啶。产率是78%。合成路线如图4所示。

图5 2-氰基-5-氯吡啶的合成路线[7]。

氯草酰酯(18.1 ml, 207 mmol)慢慢加入到冷却至-25℃的二甲基甲酰胺中。将得到的混合物冷却到-45°C，并按比例加入2-羧基氨基-5-氯吡啶(25 g, 160 mmol)。反应搅拌30分钟，加入吡啶(14.2 ml, 176 mmol)。反应搅拌5小时20分钟，倒入1.5 L的水中，加入1 L的乙酸乙酯。将相分离，用100毫升乙酸乙酯提取水层。合成的有机物用清水(850毫升和350毫升)洗涤，饱和氯化钠水溶液(100毫升)，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-氰基-5-氯吡啶，无需进一步纯化即可使用。收率19.95 g(92%)。合成路线如图5所示。

应用

2-氰基-5-氯吡啶一般较难发生亲电取代反应，但吡啶环上的亲核取代反应较容易发生，利用这一性质，以2-氰基-5-氯吡啶及其衍生物为原料可制备出多种重要的吡啶化合物，因它们往往具有良好的生物活性，常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体，在吡啶类药物的合成上发挥着重要作用[8-9]。2-氰基-5-氯吡啶主要用来合成质子泵抑制剂，抗菌剂，抗肿瘤药物等的重要初始原料和中间原来[10]。因此，研究2-氰基-5-氯吡啶在药物合成中的应用将具有重要的参考价值和实际意义。

参考文献

[1] Preparation of piperazinyl thienothiazinone, thienopyrimidine and related derivatives as ASIC inhibitors and their therapeutic uses, Merck Patent GmbH, Germany . 2017, p. 89pp.; Chemical Indexing Equivalent to 166:327455 (WO).

[2] J.M. Bartolome-Nebreda, A.A. Trabanco-Suarez, A.I. De Lucas Olivares, F. Delgado-Jimenez, S. Conde-Ceide, J.A. Vega Ramiro, Preparation of substituted piperidines as OGA inhibitors, Janssen Pharmaceutica NV, Belg. . 2019, p. 245pp.

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[4] S. Nishimura, Pest controlling composition containing bipyridine compound and its use, Sumitomo Chemical Company, Limited, Japan . 2017, p. 235pp.

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[6] Y. Su, X. Mao, X. Chen, G. Dai, W. Yu, Polycyclic derivatives GLP-1 modulators and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of metabolic diseases, Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd., Peop. Rep. China; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. . 2022, p. 349pp.

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[8] T. Tanabe, Y. Nokura, R. Maehata, Y. Nakajima, K. Orimoto, Preparation of bipyridine compounds for noxious arthropod control, Sumitomo Chemical Company, Limited, Japan . 2016, p. 211pp.

[9] K. Xu, J. Tao, Preparation of Betrixaban analogue for treating vein thrombosis, Anhui Yixinming Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2016, p. 9pp.

[10] Z. Zhao, Benzoquinone derivative and pharmaceutical composition thereof for preparation of anticancer agent, Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 42pp.