3,6-二羟基-呫吨-9-酮的作用和用途

背景及概述^[1][2]

计算机断层扫描(CT)是一种具有高空间和时间分辨率的成像模式。CT能用于分辨组织的能力是基于这样的基础：不同的组织提供不同程度的X射线衰减，其中衰减系数取决于组织中构成元素的原子序数和电子密度。骨骼、脂肪、空气和水之间在吸收上的显著差异能产生解剖结构的高对比度图像。但是在没有造影剂的情况下，不是所有组织都得到充分地鉴别，而使用具有一定靶向性的、不透射线的造影剂则能大大改善CT造影的效果。目前，最广泛使用基于碘的造影剂，由于碘密度高而具有较好的X-射线吸收能力，从而显示出优异的对比增强效果。当X-射线到达包含在造影剂中的碘时，X-射线被吸收而在CT图上显示为白色，因此被诊断的组织或者器官表现为亮白色。造影剂或对比剂是可以改变其中在医学成像中分析区域的方式的物质。特别地它们能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差，使得这种细节可见，否则它们难以检测或鉴别。造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，这些衍生物呈现了结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原子数的原子(例如碘或钡)。

碘帕醇(N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2S)(2-羟基-1-氧代丙基)氨 基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)(II)，为众多三碘化诊断试剂中的一种，是一种非离子型水溶性造影剂，由于含碘量高，使X 射线衰减从而达到造影显像目的，适用于血管内注射用的X射线造影。临床上碘 帕醇用于各种血管造影，如脑血管造影，心血管造影等。

作用和用途^[3]

3,6-二羟基-呫吨-9-酮为非离子型水溶性造影剂，对血管壁及神经毒性低，局部及全身耐受性好，渗透压低，注射稳定，体内脱碘少，适用于脊髓造影和有造影剂反应高危因素的病人使用。

3,6-二羟基-呫吨-9-酮用于腰、胸及颈段脊髓造影，脑血管造影，周围动脉造影及静脉造影；也用于心血管、冠状动脉、尿路、关节等的造影及CT增强。

剂量和用法^[3]

检查项目：脊髓造影，碘浓度200～300mg/ml，需用5～15ml；脑池造影，碘浓度200～300mg/ml，需用5～15ml；CT脑池造影，碘浓度 200mg/ml，需用7ml；脑动脉造影，碘浓度300mg/ml，根据需要；胸腹动脉造影，碘浓度370mg/ml，需用1～1.2ml/kg；冠状动脉造影，碘浓度370mg/ml，根据需要；心血管造影，碘浓度370mg/ml，需用1～1.2ml/kg；周围动脉造影，碘浓度300～370mg/ml，需用40～50ml；DSA动脉性，碘浓度150～300mg/ml，根据需要；DSA静脉性，碘浓度300～370mg/ml，根据需要；静脉造影，碘浓度 200～300mg/ml，需用30～50ml；成人尿路造影，碘浓度370mg/ml，需用30～50ml；儿童体重>8kg尿路造影，碘浓度300～370mg/ml，需用2～4ml/kg；儿童体重>8kg尿路造影，碘浓度300～370mg/ml，需用1.5～2ml/kg；CT增强扫描，碘浓度300～370mg/ml，需用0.5～2ml/kg。

注意事项^[3]

1.对碘过敏者、甲亢病人、心脏代偿不全病人及癫痫病人 禁用。

2.肝肾功能不全、患心血管疾病、糖尿病、老年人及有过敏及哮喘者慎用；孕妇不宜作腹部造影。

3.抢救药品及设备必须准备就绪。

4.使用抗惊厥药物者，不宜中断用药。

不良反应^[4]

3,6-二羟基-呫吨-9-酮的副作用与使用浓度、剂量及给药方式直接有关，其渗透压、粘度和给药速度均可影响副作用的发生率和严重程度。常见头痛，脱水病人鞘内给药使头痛频繁发作加剧。罕见有轻度毒性发作。可引起脱水，尤其是老年患者、患氨血症或衰弱病人可能出现休克。另外，可见眩晕、恶心、呕吐、精神症状等。

制备^[2]

路线一：5-硝基-1,3-苯二甲酸经氢化还原、碘代、酰化后与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯进行酰胺化反应，再与2-氨基-1,3-丙二醇酰胺化，最后碱性水解得到碘帕醇。路线如下：

路线二：先将5-氨基-2,4,6-三 碘-1,3-苯二甲酸与2-氨基-1,3-丙二醇发生酰胺化反应，然后经酸酐、原酸酯或醛酮保护羟基后与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯缩合，再脱保护基得到碘帕醇。

路线三：先将5-羟基-2,4,6-三碘 -1,3-苯二甲酸与2-氨基-1,3-丙二醇发生酰胺化反应，再与(R)-2-丙酰胺衍生反应，所得到的醚中间体通过斯迈尔斯重排制备碘帕醇。重排需要使用阴离子交换树脂，优点：收率高，光学纯度高。

路线四：先将5-氨基-1,3-苯二甲酸甲酯与2-氨基 -1,3-丙二醇发生酰胺化反应，然后经碘化，再与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯缩合，脱保护基后得到碘帕醇。通过5-氨基-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应引入这一手性基团会导致羧酰胺基取代基上更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵手性反应物的大量浪费。

路线五：条操作简单，收率较高，成本较低，适于工业化生的合成碘帕醇的新路线，合成路线如下：

步骤a)中化合物(Ⅱ)通过与(S)-2-(烷氧基)丙酰氯发生酰化反应，制备得到化合物(Ⅲ)；其中R1，R2独立地选自羧基(-COOH)，酰氯(-COCl)，羧酸酯基(-COOR5)，R3， R5代表(C1-C4)低级烷烃基；

步骤b)通过化合物(Ⅲ)，在催化剂存在下，采用碘化试剂制备化合物(Ⅳ)； 其中R1，R2，R3如步骤a)所定义；

步骤c)在碱性条件下与H2NR4发生酰胺化反应以获得化合物(Ⅴ)；其中R3如 上所定义,R4可以选自式A、式B两个基团：

其中R6是氢原子，(C1-C4)低级烷烃基或(C1-C4)低级烷氧基；R7是氢原子，(C1-C4) 低级烷烃基或(C1-C4)低级烷氧基；以及R8，R9可以彼此相同或不同，独立地选 自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯甲 酰基；

步骤d)在碱性条件下，除去式(Ⅴ)中所有的酰基得到碘帕醇(Ⅰ)，当R4是A 基团时，首先在酸性条件下解离环保护,再在碱性条件下脱除其他保护基。

主要参考资料

[1] CN201510889774.9 基于碘帕醇脂质衍生物的造影剂及其制备方法与用途

[2] CN201410347089.9 一种碘帕醇的制备方法

[3]  临床常用药物

[4] 常用新药手册