2-氯-5-甲基嘧啶的合成及其应用

简介

2-氯-5-甲基嘧啶的CAS号是22536-61-4，分子式是C5H5ClN2，分子量是128.56，熔点是89-92℃，沸点是239.2±9.0°C(Predicted)，密度为1.234±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是-1.03±0.22(Predicted)。

图1 2-氯-5-甲基嘧啶的结构式。

合成

图2 2-氯-5-甲基嘧啶的合成路线[1-4]。

方法一：将2,4-二氯-5-甲基嘧啶（50.0 g，307 mmol）和新活化（酸洗）的锌（59.8 g，920 mmol）在水（500 mL）中的悬浮液回流加热3 h。TLC显示起始材料的消耗。将反应混合物冷却至室温，通过Celite垫过滤，并用CH2Cl2（500 mL）冲洗。分离滤液的相，并用盐水（300 mL）洗涤有机相，在MgSO4上干燥，在真空下仔细过滤和浓缩。2-氯-5-甲基嘧啶。收率：（30.6 g，78%，1H NMR纯度95%），米色粉末2-氯-5-甲基嘧啶。1H核磁共振（400 MHz，DMSO-d6）δ8.63（d，J=0.9 Hz，2 H），2.27（t，J=0.8 Hz，3 H）。合成路线如图2所示。

方法二：在室温下向2,4-二氯-5-甲基嘧啶（4.00 g，24.5 mmol）在苯（16.0 mL）和H2O（40.0 mL）混合物中的搅拌溶液中添加锌粉（4.81 g，73.6 mmol）和氨水（8.80 mL，24.5 mm ol）。在回流加热18小时后，冷却反应混合物并通过Celite垫过滤，用Et2O萃取反应混合物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2柱层析对残留物进行纯化（己烷：EtOAc=1:1）。（2.44克，77%），得到固体粉末2-氯-5-甲基嘧啶。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）8 2.33（3小时），8.47（2小时）。合成路线如图2所示。

方法三：回流加热2,4-二氯-5-甲基嘧啶（50 g，0.31 mol）、水（500 mL）和锌粉（50 g、0.94 mol）的混合物过夜。过滤反应混合物，并用二氯甲烷（3 x 500 mL）萃取滤液。用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。残留物从石油醚中再结晶得到固体粉末2-氯-5-甲基嘧啶。收率：27.9 g，0.22 mol，75%。LCMS m/z 129.3（m+1）。1H核磁共振（400 MHz，CDCl3）δ2.25（s，3H），8.40（s，2H）。合成路线如图2所示。

方法四：将2,4-二氯-5-甲基嘧啶（25.0 g，153 mmol）、THF（125 mL）和锌粉（30.1 g，460 mmol。将混合物加热至回流，并在1小时内逐滴添加THF（20 mL）中的乙酸（HOAc）（9.21 g，153 mmol）。回流1.5小时后，在10分钟内添加THF（12.5 mL）中的额外HOAc（3.93 g，65.5 mmol），并且将混合物再回流1小时。在硅藻土上过滤混合物，用THF（150 mL）冲洗，并在减压下浓缩有机层。粗混合物在EtOAc/二氯甲烷/1 N NaOH中分离并过滤。有机层在减压下浓缩，得到桃色固体。对粗材料进行硅胶层析（己烷中），以提供白色固体形式的标题化合物（13.5 g，69%产率）。得到固体粉末2-氯-5-甲基嘧啶，收率13.5克，69%。合成路线如图2所示。

应用

2-氯-5-甲基嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物合成的中间体。人们还对2-氯-5-甲基嘧啶进行了大量的修饰工作，并取得了一定的效果[5-6]。如引入短肽、葡萄糖、氮氧自由基等。鉴于卟啉类化合物具有能选择性地滞留于癌细胞中并对恶性肿瘤组织有特殊亲和性等特点，利用其将2-氯-5-甲基嘧啶类似物运至癌组织，杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤[7-8]。单取代及双取代的氯代苯基卟啉-2-氯-5-甲基嘧啶化合物对体外Hela细胞(宫颈癌细胞)有明显的抑制作用。2-氯-5-甲基嘧啶还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量[9]。此外，根据Suzuki芳基偶联反应的机制，利用2-氯-5-甲基嘧啶可以在温和的条件下实现吡啶环与其他芳杂环的对接[10-11]。因此，2-氯-5-甲基嘧啶类中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

参考文献

[1] C. Kramer, E. Pinard, H. Ratni, Synthesis of pyrrolidine bicyclic heteroaryl compounds treating M4 positive allosteric modulator diseases, F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.; Hoffmann-La Roche Inc. . 2021, p. 83pp.

[2] J.M. Bartolome-Nebreda, A.I. De Lucas Olivares, A.A. Trabanco-Suarez, J.A. Vega Ramiro, OGA inhibitor compounds and uses in treating tauopathies, Janssen Pharmaceutica NV, Belg. . 2021, p. 180pp.

[3] D. Eppel, P. Penert, J. Stemmer, C. Bauer, M. Rudolph, M. Brueckner, F. Rominger, A.S.K. Hashmi, Environmentally friendly, photochemical access to [N C N]AuIII pincer complexes by oxidative addition, Chem. - Eur. J. 27(34) (2021) 8673-8677.

[4] E. Lefebvre, S. Turner, J. Cha, C. Dong, T. Hom, L. Jiang, K. Leftheris, H. Li, D.J. Morgans, Jr., M. Munoz, M. Reilly, Y. Zheng, K. Anderson, Preparation of amino acid compounds as alpha-v-beta-6 integrin inhibitors for treating respiratory diseases including COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome, Pliant Therapeutics, Inc., USA . 2021, p. 436pp.

[5] E. Defossa, H. Glombik, U. Heinelt, H. Matter, M. Mendez-Perez, N. Rackelmann, K. Ritter, L. Schwink, H. Szillat, G. Zech, Preparation of isoxazolidines as RIPK1 inhibitors and use thereof, Sanofi, Fr. . 2021, p. 378pp.

[6] V. Brom, L. Green, C. Kramer, D. Mazunin, E. Pinard, H. Ratni, Substituted aminopyrimidines as autotaxin inhibitors and their preparation, F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.; Hoffmann-La Roche Inc. . 2021, p. 53pp.

[7] K. Desai, Z. Fang, K. Guertin, V. Hong, J.Z. Jiang, S. Lim, J. Liu, M. Munson, Heteroaryl compounds as modulators of bis-phosphoglycerate mutase for the treatment of sickle cell disease and their preparation, Genzyme Corporation, USA . 2022, p. 120pp.

[8] B. Sreenivas, L. Ravindranath, K. Srishailam, J.K. Ojha, B. Venkatram Reddy, Experimental and density functional theory study on structure, vibrational and molecular characteristics of 2-chloro-5-methylpyrimidine and 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine, Mol. Simul. 48(11) (2022) 1017-1030.

[9] Q. Meng, W. Xing, X. Lin, A. Jennings, Heterocyclic compounds as GLP-1 agonists and their preparation, Gasherbrum Bio, Inc., USA . 2022, p. 910pp.

[10] G.M. Bacani, W. Chai, D.M. Chung, S.D. Goldberg, G. Hirst, V. Kaushik, E.V. Mercado-Marin, D. Raymond, M. Seierstad, R.C. Smith, T. Sundberg, M.S. Tichenor, J.D. Venable, J. Wei, R. Xavier, Heteroaromatics as small molecule inhibitors of salt inducible kinases and their preparation, Janssen Biotech, Inc., USA; The Broad Institute, Inc.; The General Hospital Corporation . 2022, p. 705pp.

[11] S.P. Arns, T.H.H. Hsieh, F.S. Shidmoossavee, J.S. Tan, L. Yee, J.J. Paquette, J.B. Jaquith, S. Osborne, E. Smiljanic-Hurley, C. Hamby, E. Smyth, M. Ambler, A.I. Minchinton, A.H. Kyle, J.H.E. Baker, Preparation of 7-morpholino-1,6-naphthyridin-5-yl derivs. and use thereof as DNA-PK inhibitors, Admare Therapeutics Society, Can.; LifeArc; Provincial Health Services Authority . 2022, p. 403pp.