中间体2-氯-5-甲基嘧啶的反应信息

2-氯-5-甲基嘧啶英文名称：2-Chloro-5-methylpyrimidine，无色至淡黄色透明液体，易溶于乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、甲苯等有机溶剂，不溶于水，主要用于医药、农药关键中间体（非常常用的杂环砌块），广泛用于合成激酶抑制剂、JAK 抑制剂、EGFR 抑制剂、抗肿瘤药、抗病毒药。

反应信息

(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶,实施例10.01。将2-氯-5-甲基-嘧啶(18mL,151mmol)、(Z)-丁-2-烯-2-基三氟硼酸钾(Sigma Aldrich,31g,191mmol)、三环已基膦(8.5g,30.2mmol)和Pd2(dba)3(13.82g,15.09mmol)添加至烧瓶中,接着将其脱气并且用氮气回填。向烧瓶中添加1,4-二噁烷(252mL)和磷酸三钾水溶液(37.5mL,453mmol)。在100℃下加热所得反应物16h。接着使反应物冷却至室温。将残余物经由硅胶塞过滤,接着将其装载于硅胶(0-20%于庚烷中的EtOAc)上，得到(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶10.01(19g,125mmol,产率83%)[1]。

4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯i的制备：将1-哌嗪甲酸叔丁酯(5.00g,26.8mmol)溶于30mL无水DMF和无水THF(1:1)的混合溶剂中,在氩气保护下,于0℃逐步加入氢化钠(1.29g,53.7mmol)和无水溴化锂(2.80g,32.2mmol)，在0℃下搅拌4h。在0℃下逐步加入2-氯-5-甲基嘧啶(3.45g,26.8mmol),搅拌20min,将反应移至室温25°C搅拌5h。反应完全,减压浓缩,冷却至0℃向反应体系中加入100mL冰水搅拌30min,用乙酸乙酯萃取，合并有机层,有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇(V:V=33:1)混合液为洗脱剂,得中间体i,类白色固体6.29g,收率84.2%[2]。

合成5-甲基-2-(萘-1-基)嘧啶：向萘-1-基硼酸(15g,96mmol)、2-氯-5-甲基嘧啶(9g,70mmol)、2M碳酸钾水溶液(58mL,116mmol)和乙醇(300mL)的混合物喷射氮气15分钟。添加Siliacat DPP-Pd基于二氧化硅的催化剂(3.87g,1.16mmo1,0.17当量),并且在78℃下加热反应混合物48小时。将反应混合物冷却到室温(约22℃),过滤,并且在减压下浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,并且在减压下浓缩。通过用0-20%乙酸乙酯/庚烷洗脱进行硅胶色谱来纯化残余物,得到呈白色固体状的5-甲基-2-(萘-1-基)嘧啶(12.65g,82%产率,99.8%UPLC纯度)[3]。

参考文献

[1] 美国安进公司. APJ受体的三唑激动剂:CN201680043275.0[P]. 2018-06-08.

[2] 中国医学科学院药物研究所. 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途:CN201310206922.3[P]. 2014-12-17.

[3] 环球展览公司. 有机电致发光材料和装置:CN201811100010.7[P]. 2019-03-26.