PLX4032 (Raf抑制剂)

背景^[1][2]

PLX4032 (Raf抑制剂)是由Plexxikon和Genentech开发的用于治疗晚期黑素瘤的B-Raf酶抑制剂名称为“威罗菲尼”.威罗菲尼Zelboraf在2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。

威罗菲尼是一种低分子量，可口服利用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，包括BRAF V600E的某些突变形式的抑制剂。体外在相似浓度威罗菲尼还抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRAF基因中某些突变包括V600E导致组成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。在有突变的BRAF V600E黑色素瘤的细胞和动物模型中威罗菲尼有抗肿瘤效应。

毒副作用在每天两次960mg的耐受剂量（MTD）下，31％的患者得到可能需要手术切除的皮肤损伤。BRIM-2试验调查了132名患者;最常见的不良事件是58％的患者出现关节痛，52％出现皮疹，52％出现光敏性。为了更好地控制副作用，45％的患者需要进行某种形式的剂量调整。中位日剂量为1750mg。

临床应用^[3][4][5][6]

PLX4032 (Raf抑制剂)可准用于治疗晚期黑色素瘤;作为单药治疗BRAF V600E突变阳性不能切除或转移性黑色素瘤的成人患者;治疗一些罕见的组织细胞肿瘤Erdheim-Chester病（ECD）患者。作用机制PLX4032在黑素瘤细胞系中引起程序性细胞死亡。如果B-Raf具有共同的V600E突变，Vemurafenib会中断B-Raf/MEK/ERK途径上的B-Raf/MEK步骤。

PLX4032仅适用于其癌症具有V600E BRAF突变的黑素瘤患者（即，在B-Raf蛋白上的氨基酸位置600处，正常的缬氨酸被谷氨酸取代）。大约60％的黑色素瘤有这种突变。它还具有抗罕见BRAF V600K突变的功效。PLX4032不抑制没有这些突变的黑色素瘤细胞;该药物反常刺激正常的BRAF，并可能在这种情况下促进肿瘤生长。

BRIM7研究评估了PLX4032的安全性、耐受性，剂量限制性毒性，可耐受的剂量，以及其应用于65例威罗菲尼治疗后出现疾病进展的患者和63例未经BRAF抑制剂既往治疗的患者的疗效。患者接受强化剂量的威罗菲尼治疗，每天两次720 mg或960 mg，cobimetinib治疗，剂量为60,80,或100 mg每天，方案为14天治疗/14天休养（14/14）；治疗21天/休养7天(21/7)；或持续治疗。

两个剂量水平得到加强：威罗菲尼每天两次720 mg和960 mg，加cobimetinib 60 mg/d(21/7)。总体来看，63例未经BRAF抑制剂治疗的患者中有53例对联合治疗产生应答，客观缓解率为85%，包括6(10%)例完全缓解。另有8(13%)例患者病情稳定。仅有2例(3%)患者在联合治疗时出现疾病进展。大多数的缓解发生于次肿瘤评估时，中位无进展生存目标未达到，中位随访期为10个月。

参考文献

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2. Maverakis E,Cornelius LA,Bowen GM,Phan T,Patel FB,Fitzmaurice S,He Y,Burrall B,Duong C,Kloxin AM,Sultani H,Wilken R,Martinez SR,Patel F(2015)."Metastatic melanoma-a review of current and future treatment options".Acta Derm Venereol.95(5):516–524.doi:10.2340/00015555-2035.PMID25520039.

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5.  威罗菲尼和易普利单抗治疗恶性黑色素瘤中继发耐药机制的研究进展[J].王传振,马淑梅,王娟,陈秀华.世界临床药物.2014(06)