磷酰基乙酸三乙酯的合成研究

磷酰基乙酸三乙酯是用途广泛的有机磷合成试剂,也是合成药物以及高强度和防水性能优良的聚合材料中间体苯丙烯酸酯(如:3-苯基-苯丙烯酸乙酯)的重要原料。磷酰基乙酸三乙酯主要是以亚磷酸三乙酯和卤代乙酸乙酯为原料通过Michael Arbuzov 重排反应而制得，而亚磷酸三乙酯则是以乙醇和三氯化磷为原料而制得。通常亚磷酸三乙酯的合成采用吡啶或三乙胺或N, N-二甲基苯胺、液氨做缚酸剂，溶剂用石油醚(60~ 90 °C)或者液体石蜡，膦酰甚乙酸三乙酯合成采用先常温后高温长时间反应来实现，该方法存在产率较低、后处理困难、环境污染大等弊端。

鉴于此，有研究人员对上述方法进行了改进。研究发现以无水乙醇和三氯化磷为原料，控制合适的反应温度和时间,采用低沸点石油醚(30~60 °C)为溶剂，有机碱N, N-二甲基苯胺作为缚酸剂，可以提高亚磷酸三乙酯的产率和简化后处理。磷酰基乙酸三乙酯合成一步采用无溶剂高温反应，得到目标产物。

合成方法

1.亚磷酸三乙酯的合成

在1L带有滴液漏斗、回流冷凝管、温度计、机械搅拌器的密封四口烧瓶中，加入46 g(1mol)无水乙醇、149 g(1mol)N,N-二甲基苯胺和333 mL石油醚(30~60 °C)，烧瓶需置于冷水浴中。在强力搅拌下，开始滴入用133 mL石油醚(30~60 °C)溶解的45.8 g(1/3mol)三氯化磷，速度要保持在滴加完毕瓶内液体即开始微沸，大约需要6~8min,然后开始加热至缓慢回流1h。冷却抽滤,用20mL石油醚(30~60°C)洗3次(20mL×3)，滤液合并,浓缩，垂刺分馏柱油泵减压蒸馏,收集57~58°C/16mm.馏分，收率78.6%，产品的纯度经HPLC分析>97 %。

2.磷酰基乙酸三乙酯的合成

100 mL干燥三口烧瓶中，加入8.35 g(0.05mol)溴乙酸乙酯和8.31 g(0.05 mol)亚磷酸三乙酯，常温反应1h后升温至130 °C,保持瓶内液体微沸，反应3h，冷却，减压蒸去低沸点物，得到黄色透明液体,垂刺分馏柱油泵减压蒸馏，收集温度为90~92 °C，106~107 °C， 118~120 °C/16 mm馏分，得到产物均为无色油状液体，产率分别为91%，92%，91 %，产品的纯度经HPLC分析均>97 %。.

结果和讨论

1.亚磷酸三乙酯

分于量: 166.16, 无色透明液体，溶于醇和醚，有特殊气味，不溶于水，室温下能稳定存在，在水中易逐渐水解成亚磷酸二乙酯，在酸性介质中水解加快。汪敦佳等将以石油醚(60~90 °C)为溶剂,N,N-二甲基苯胺有机碱，无水乙醇和三氯化磷为原料合成亚磷酸三乙酯;姚建文回等以液体石蜡和二甲基苯胺为混合溶剂，无水乙醇和三氯化磷为原料合成亚磷酸三乙酯。但前者存在产品纯度差的弊端，后者因为缚酸剂采用液氨存在工业化困难的弊端。经研究发现，如果采用沸程为30~60 °C的石油醚，缚酸剂采用N,N-二甲甚苯胺，滴加速度控制在滴加完毕液体开始微沸，可提高产物的收率，因为温度过高亚磷酸三乙酯会分解，同时也为工业化做了一定的基础。

2.磷酰基乙酸三乙酯

分于量: 224.19, 无色至黄色透明液体，不溶于水，易溶于乙酸乙酯、丙酮等，室温下能稳定存在。Lee , Eui Seung等用磷酸二乙酯基乙酸和无水乙醇反应，二氯甲烷做溶剂，最终收率为56%。此方法存在原料不易得、非环境友好、后处理复杂等弊端，本实验以亚磷酸三乙酯和溴乙酸乙酯为原料,在无溶剂条件下高温、快速、收率较高，后处理简单、适合工业化生产。

结论

各步化合物经GC-MS、¹H-NMR 等分析手段,验证结构符合及纯度高。

(1)采用低沸点石油醚做溶剂，有机碱N, N-二甲甚苯胺做缚酸剂，控制合适的滴加速度可显著提高亚磷酸三乙酯的收率。目前常用的缚酸剂主要有吡啶、三乙胺、N, N-二甲基苯胺，但吡啶和三乙胺虽然相对分于质量小，在用量上较N,N-二甲甚苯胺少，且廉价易得，但是产率太低，不宜采用，而N,N-二甲基苯胺具有易于回收，价格便宜等优势，显然是较佳选择。选择低沸点的石油醚,可有效降低亚磷酸三乙酯的分解，回流容易，可使反应加速。

(2)无溶剂法经Arbuzov反应合成目标，操作简单、后处理方便、收率高、环境污染较小，是替代有溶剂反应的较好选择。.目前，医药类中间体70 %为杂环，研究室已做无溶剂法合成系列杂环的研究工作，均显示该方法可行。