L-焦谷氨酸乙酯的合成与应用

L-焦谷氨酸乙酯，英文名为Ethyl L-pyroglutamate，为白色至奶油色的低熔点固体。L-焦谷氨酸乙酯属于非天然氨基酸衍生物，非天然氨基酸已经被用在细菌、酵母和哺乳动物细胞中进行蛋白质修饰，其在基础研究及药物研发、生物工程等领域都有所应用，被广泛用于检测蛋白质结构变化、药物耦联、生物传感器等方面。

合成方法

图1 L-焦谷氨酸乙酯的合成路线

方法一：

在烧瓶中加入 L-焦谷氨酸 (5.00 g)、对甲苯磺酸一水合物 (369 mg, 1.94 mmol) 和乙醇 (100 mL)，在室温下搅拌混合物过夜，反应结束后，减压蒸发溶剂后，将残余物溶解在 500 ml EtOAc 中，用碳酸钾搅拌溶液并（过滤后），用 MgSO4 干燥有机层，真空浓缩有机相即可得到产物。[1]

方法二：

在 0 °C（冰水浴）下，将 20 ml (274 mmol) 亚硫酰氯滴加到 L-焦谷氨酸 (232 mmol) 在 100 ml 无水乙醇中的悬浮液中，将搅拌的混合物缓慢升温至室温（15 小时）以形成澄清溶液，减压蒸发溶剂后，将残余物溶解在 500 ml EtOAc 中，用碳酸钾搅拌溶液并（过滤后），用 MgSO4 干燥有机层。通过硅胶短垫过滤溶液，真空除去所有挥发物。[2]

图2 L-焦谷氨酸乙酯的合成路线

将碳酸钾 (1.6 g, 11.62 mmol) 和乙基碘 (11.33 g) 添加到 L-焦谷氨酸 (1.0 g) 在 DCM (32.0 mL) 中的搅拌溶液中, 冷却至 0 °C，使反应混合物逐渐达到室温，将混合物搅拌6小时，此时TLC显示原料完成。用 DCM 和水稀释反应混合物，将两层分开，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂。[3]

用途

L-焦谷氨酸乙酯可以用作医药活性分子和有机合成中间体，例如合成生物活性分子HIV整合酶抑制剂。在合成转化中，酰胺基团中的氮原子可以和碘苯进行偶联，也可以将氮原子上的氢转变为氯原子。此外，酯基基团可以通过氨酯交换反应变成酰胺产物。

核磁数据

1H NMR 300 MHz, CDCl3 : δ (ppm) = 7.04 (br, 1H, NH), 4.10-4.22 (m, 3H, H-2, H-2'), 2.22-2.48 (m, 3H, H-3α, H-4), 2.07-2.22 (m, 1H, H-3β), 1.22 (t, 3H, J= 7.1 Hz, H-3'). 13C NMR 75 MHz, CDCl3 : δ (ppm) = 178.4 (C-5), 172.1 (C-T), 61.6 (C-2'), 55.6 (C-2), 29.3 (C-4), 24.8 (C-3), 14.1 (C-3'). [3]

参考文献

[1] Ibrahim, Mohamed A. et al Journal of Medicinal Chemistry, 55(3), 1368-1381; 2012.

[2] Zaminer, Jan et al Angewandte Chemie, International Edition, 49(39), 7111-7115; 2010.

[3] Nirogi, Ramakrishna et al Journal of Medicinal Chemistry, 63(6), 2833-2853; 2020.