2,5-二溴-4-甲基吡啶的制备

背景及概述

2,5-二溴-4-甲基吡啶主要用于有机合成，在医药工业中用于合成心脏病类药双异丙吡胺（磷酸丙吡胺）等。丙吡胺药物用于维持房颤和房扑的窦性节律，或预防室性心动过速和心室纤颤的复发，亦可用于房性早搏、阵发性房性心动过速、室性早搏等。2,5-二溴-4-甲基吡啶作为丙吡胺药物合成中间体，研究其合成方法对于提高合成产品质量，减少副产物含量具有重要意义。2,5-二溴-4-甲基吡啶英文名称：2,5-Dibromo-4-methylpyridine，中文别名：2,5-二溴-4-皮考啉，CAS号：3430-26-0，分子式：C6H5Br2N，分子量：250.919，外观与性状：淡黄色至橙色低熔点固体，密度：1.911 g/cm3，沸点：262.8ºC at 760 mmHg，熔点：37-41 °C。

制备

以2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶为原料制备目标化合物2,5-二溴-4-甲基吡啶，其合成反应式如图1。该方法先将氢溴酸冷至0℃以下，慢慢加入2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶，然后在盐浴冷冻下滴加液溴，控制反应温度在-5℃以下为宜，然后滴加亚硝酸钠水溶液，控制反应温度在0℃以下，搅拌20~30 min，再滴加50%氢氧化钠溶液，反应液用乙醚提取、水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤，回收乙醚，残留物经减压蒸馏得到成品，收率可达83.8%。或以2-氯-5-溴-4-甲基吡啶为原料制备目标化合物2,5-二溴-4-甲基吡啶。2-氯-5-溴-4-甲基吡啶在乙酸中与溴化氢反应制备2,5-二溴-4-甲基吡啶，溴化氢采用溴化钠与过量浓硫酸反应制备[1]。该方法反应原料易得，操作简便且易于分离，反应收率高，但溴化钠与过量浓硫酸反应制备溴化氢，该过程产率不高，且生成的HBr会被硫酸氧化为溴。

图1 2,5-二溴-4-甲基吡啶的合成反应式

实验操作：

向500 mL的四口烧瓶中先加入2-氯-5-溴-4-甲基吡啶（0.1mol），溶剂200 mL，升温至110℃，开始通入过量HBr气体，该气体是由溴化钠和磷酸反应产生，经无水氯化钙干燥后通入反应液，110℃通气反应12 h，降温，旋蒸脱除溶剂，溶剂精馏后循环利用，然后加32%液碱到旋蒸底物，搅拌中和至pH=7，静置分出下层有机相，减压蒸馏，收集92℃~96℃（-0.09 MPa）的馏分，得到目标产物2,5-二溴-4-甲基吡啶。

结果与讨论

溶剂的影响

在投料、反应温度及反应时间、后处理相同的情况下，考查了不同的溶剂种类对卤素交换反应的影响。不加任何溶剂时，反应收率最低，在甲酸溶剂中反应收率最高，其次是乙酸、DMF、正溴丁烷。在质子极性溶剂中有助于2-氯-5-溴-4-甲基吡啶的溴代反应，在甲酸中的反应收率略高于在乙酸中。

反应温度的影响

为了得到反应温度，在甲酸溶剂中，保证投料、反应时间相同及后处理相同的情况下，考查了反应温度和收率、含量的关系。结果表明，在110℃以内，温度越高，反应越充分，反应收率越高，继续升温到120℃、130℃，反应收率变化不大。

反应时间的影响

为了得到反应时间，在以上优化的反应条件下，考查了在甲酸溶剂中、110℃条件下，反应时间和收率的关系，结果表明，时间低于12 h，反应进行不充分，收率较低；反应时间大于12 h，反应收率基本不变，增加能耗。因此可以看出，合适的反应时间为12 h。

结论

本文主要研究了2,5-二溴-4-甲基吡啶的合成反应，考查了不同溶剂、温度、时间对反应收率的影响，得出优化的反应条件：在甲酸溶剂中，2-氯-5-溴-4-甲基吡啶与溴化氢110℃回流反应12 h，反应收率达到82.3%，溴化氢采用浓磷酸与溴化钠共热制备。

参考文献

[1] WO2008/124610 A1, 2008 ;