丙酰乙酸乙酯

背景技术

丙酰乙酸乙酯是一种重要的有机化工原料和医药中间体，特别可以作为合成依托度酸(Etodolac)的重要中间体。

现有技术中，Acta Chem.Scand.(1951，820-821)报道了一种用丙二酸二乙酯为原料，与丙酰氯在碱性条件下缩合，得到丙酰基丙二酸二乙酯，在酸性条件，乙酸铜和氧化镁的催化下水解，得到丙酰乙酸乙酯的制备方法。重复文献的操作，未能得到预期的产物，反应得到丙二酸二乙酯。

Justus Liebigs Ann.Chem.(1952，105)报道了用乙酰乙酸乙酯为原料，在乙醇钠的作用下与丙酰氯作用，得到α-乙酰基丙酰乙酸乙酯，然后水解，得到丙酰乙酸乙酯的方法。此方法需要使用危险的金属钠，工业化前景不理想。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种丙酰乙酸乙酯的制备方法，以克服现有技术中操作难以控制，反应使用金属钠，危险性大，工业化前景不理想的缺点。

本发明的技术构思是这样的：以乙酰乙酸乙酯为原料，在溶剂二氯甲烷中，催化剂的存在下，与丙酰氯进行缩合，得到α-乙酰基丙酰乙酸乙酯，然后在氨水中水解，脱去乙酰基，盐酸酸化，获得本发明的目标产物。

本发明的方法包括如下步骤：(1)α-乙酰基丙酰乙酸乙酯的合成：将乙酰乙酸乙酯、氯化镁、吡啶加入二氯甲烷溶剂中，-10-10℃滴加丙酰氯，-10-20℃反应1-8小时，在-10-10℃滴加4-8N盐酸，水层用萃取剂萃取，合并有机相，收集缩合产物α-乙酰基丙酰乙酸乙酯。

按照本发明，步骤(1)反应物的配料比为乙酰乙酸乙酯∶氯化镁∶吡啶＝1.0∶0.7-0.9∶1.2-1.4，重量体积比；二氯甲烷溶剂的加入量与乙酰乙酸乙酯的重量体积比为7.0-8.0∶1.0。

丙酰氯的加入量与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0-1.1∶1.0。

盐酸的加入量与乙酰乙酸乙酯的重量体积比为4.0-6.0∶1。

本发明所使用的萃取剂是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷；二氯甲烷萃取剂的加入量与乙酰乙酸乙酯的重量体积比为2.0-5.0∶1。

(2)水解：在步骤(1)收集的α-乙酰基丙酰乙酸乙酯溶于有机溶剂，-5-25℃加入10％氨水，反应1-3小时，萃取得到的有机相加入3-10％盐酸，-5-20℃酸化1-3小时，然后从反应产物中收集目标产物丙酰乙酸乙酯。

所说的有机溶剂是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，优选乙醚；乙醚的的加入量与α-乙酰基丙酰乙酸乙酯的重量体积比为3.0-8.0∶1.0。

按照本发明，步骤(2)反应物的配料比为α-乙酰基丙酰乙酸乙酯∶氨水＝1.0∶3.0-5.0，重量体积比；盐酸的加入量与α-乙酰基丙酰乙酸乙酯的重量体积比为4.0-6.0∶1.0从反应产物中收集目标产物丙酰乙酸乙酯可包括如下步骤：分出有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，蒸除溶剂，减压精馏，即为本发明的目标产物。所获得的丙酰乙酸乙酯，纯度达到98％以上，核磁共振鉴定产品的结构，与文献J.Org.Chem.1980；45；2545-3549报道一致。

本发明的反应式如下：本发明与现有技术相比较，原料易得，价格低廉，反应条件温和，操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明本发明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

(1)α-乙酰基丙酰乙酸乙酯的合成：在带有搅拌、温度计和滴液漏斗的2000ml三口烧瓶中加入二氯甲烷1000ml，无水氯化镁95.2g，搅拌下加入乙酰乙酸乙酯127.6g，冷却至0℃以下，加入吡啶162ml，保持温度滴入丙酰氯87ml，反应30分钟，0℃-20℃反应2小时，冷却到0℃以下，加入预冷的5N盐酸500ml，搅拌20分钟，分出有机层，水相用300ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用5N盐酸200ml洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂二氯甲烷，减压收集72-76℃/670Pa的馏分，得到α-乙酰基丙酰乙酸乙酯156克，收率80.5％，纯度≥96％(GC)。

(2)水解：α-乙酰基丙酰乙酸乙酯38.8克溶于150ml乙醚中，室温，搅拌下滴入10％氨水120ml，反应1小时，分出醚层，乙醚50ml/次萃取水相2次，合并有机相，加入160ml 5％盐酸，室温搅拌1小时，分出有机相，乙醚50ml/次萃取水相2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，常压蒸出乙醚，采用50cm不锈钢填料分馏柱，减压收集48-50℃/670Pa的馏分，得到丙酰乙酸乙酯13.2克，产率45.8％，纯度98.2％(GC)。