6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的化学合成方法

背景技术

四氢异喹啉酮类化合物由于具有多种生物活性，其合成方法及生物活性研究受到了广泛关注。除了用于制造高效杀虫剂、彩色影片与染料等，还具有重要的药理作用，如舒张血管、抗肿瘤、抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性等。四氢异喹啉类化合物对肾上腺素受体和钙通道都有较大影响，同时许多四氢异喹啉衍生物本身也是植物碱，具有非常有用的生物活性。最早提取的这类植物碱就是奎宁和吗啡，某些具有心血管药理活性的中草药有效分基本母核亦为四氢异喹啉。由于四氢异喹啉衍生物的多种药理活性，在药物研究和制药生产上已具有重要的作用。

6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸作为一种重要的四氢异喹啉衍生物，尤其在心血管中有着大量需求，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸的高效化学合成路线。

本发明的技术方案如下:

—种6-溴-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酸的化学合成方法，其特征在于，以3_溴苯乙臆为原料为原料，经四步反应合成了 6_溴-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酸，其合成路线如下:

所述的化学合成方法为:

(E)将3-溴苯乙腈和催化剂雷内镍，加入到甲醇或乙醇溶剂中，通入氢气还原得到3-溴苯乙胺；

(F)将3-溴苯乙胺、氯甲酸甲酯和缚酸剂，溶于有机溶剂中，控制反应温度，得到3-溴苯乙氨基甲酸甲酯；所述的缚酸剂为三乙胺或吡唆，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种；

(G)将3-溴苯乙氨基甲酸甲酯、2-羰基乙酸和浓硫酸，加入四氢呋喃溶剂中，反应得到6-溴-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸；

(H)将6-溴-2-甲氧羰基-1，2，3，4_四氢异喹啉_1_甲酸，加入一定浓度的硫酸中，反应得到6-溴-1,2，3,4-四氢异喹啉-1-甲酸。

进一步的，在步骤A中，反应温度控制在0-0°C。

进一步的，在步骤B中，反应温度为:-20-20°C。

进一步的，在步骤C中，反应温度控制在0_60°C。

进一步的，在步骤D中，所述的硫酸浓度为0.1 — 10M，反应温度控制在20-100°C。

本发明的有益效果在于:本发明的化学合成方法，以3-溴苯乙腈为原料，经四步反应合成了 6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸，提高了收率，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

具体实施方式

为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

3-溴苯乙胺的合成:

在三口瓶中加入乙醇300mL、3-溴苯乙腈35.0g和镭内镍5.0g,在20°C下反应10h，过滤，浓缩滤液得粗产物，用石油醚重结晶得3-溴苯乙胺34.7g (93.4%)。

3-溴苯乙氨基甲酸甲酯的合成:

在三口瓶中加入200mL 二氯甲烷、3-溴苯乙胺32.0g和三乙胺17.0g，在10°C下，滴加氯甲酸甲酯16.(^，滴加完毕后，继续反应211。加入300mL热水，分离有机相，氯化铵水溶液洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得3-溴苯乙氨基甲酸甲酯38.4g(96.7%)。

6-溴-2-甲氧羰基-1，2，3，4_四氢异喹啉-1-甲酸的合成:

在三口瓶中加入200mL四氢呋喃、3-溴苯乙氨基甲酸甲酯35.0g和浓硫酸50mL,加热至回流状态下反应。反应结束后，倒入500mL冰水中，二氯甲烷萃取(150mL X 3 )，合并有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得6-溴-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸 38.9g (91.3%)。

6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸的合成:

在三口瓶中加入6-溴-2-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸35.0g和10M硫酸200mL,在回流状态下反应6h。反应结束后,用碳酸氢钠调pH为7,降温,过滤析出固体，干燥后得6-溴-1,2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸21.8g (76.4%)。