四氢糠酰哌嗪的制备

发布日期:2022/6/20 10:55:57

背景及概述

盐酸特拉唑嗪（ terazosin hydrochloride dihydrate，1），商品名 Hytrin，化学名 1-（ 4-氨基 -6，7-二甲氧基 -2-喹唑啉基） -4-[（四氢-2-呋喃基）甲酰 ]哌嗪单盐酸盐二水合物，是美国 Abbott 公司于 1985年上市的一个突触后T1 -肾上腺素能受体阻滞剂。它通过扩张血管降低外周阻力降低血压，松弛膀胱颈、前列腺囊而缓解前列腺肥大症状。1987年美国FDA批准其用于治疗高血压，1992年美国泌尿学会推荐其为治疗良性前列腺肥大的首选药物。四氢糠酰哌嗪为其制备关键中间体。四氢糠酰哌嗪英文名称：1-（Tetrahydro-2-furoyl）piperazine，中文别名：1-（2-四氢糠酰基）哌嗪；1-（四氢-2-呋喃甲酰基）哌嗪；N-（2-四氢呋喃甲酰基）哌嗪，CAS号：63074-07-7，分子式：C9H16N2O2，分子量：184.236，外观与性状：无色至黄色粘性液体。

制备

尝试了三种不同的路线合成四氢糠酰哌嗪。路线一：四氢呋喃甲酸用氯化亚砜酰化成酰氯，在无水哌嗪在溴化氢的保护下生成单边酰化产物，产率低。路线二：采用羰基咪唑对四氢呋喃甲酸进行酰化，与哌嗪的反应中，利用羰基咪唑的空间位阻生成单边酰化产物，然而羰基咪唑酰化四氢呋喃甲酸的产率低。路线三：采用六甲基硅胺烷作为溶剂，四氢呋喃甲酸与哌嗪直接反应，生成中间产物四氢呋喃甲酰基哌嗪，两步反应并作了一步，免去生成酰氯的步骤，减少了哌嗪酰化的单边选择问题，提高了收率。本文以四氢糠醇为起始原料，经氧化得到四氢糠酸、氯化制备酰氯后与哌嗪发生酰化反应制备目标化合物四氢糠酰哌嗪[1]，其合成反应式如下图：

图1 四氢糠酰哌嗪的合成反应式

实验操作：

方法一、

2-四氢糠酸（ 2）的合成

将四氢糠醇（ 19. 3 g，0. 19 ml）、碳酸氢钠（ 15. 8 g，0. 19 mol）和 5% 钯炭（ 6. 78 g）加至水（ 1200 ml）中，通入空气，于 60～ 65℃反应 36 h。滤除钯炭，蒸去大部分水，用浓盐酸调节 pH至 1，用醋酸乙酯（ 50 ml× 3）萃取。以无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，收集 bp145～ 146℃ /3. 33 kPa馏份，得无色油状液体 2（ 17. 4 g，78. 6% ），含量> 98% 。

2-甲氢糠酰氯（ 3）的合成

取 2（ 20 g，0. 17 mol）置于反应瓶中，于20～ 25℃滴加氯化亚砜（ 37 g，0. 25 mol），于45℃反应 3 h。减压蒸除氯化亚砜，收集 bp 80～ 81℃ /4 kPa馏份，得淡黄色液体 3（ 18. 6 g，80. 3% ），含氯量 26. 67% （理论值应为26. 35% ）。一般可不蒸馏，直接用于下一步。

N-（ 2-四氢糠酰）哌嗪（ 4）的合成

于六水哌嗪（ 75 g，0. 38 mol）中加入乙醇（ 200 ml），加热至 40℃，于搅拌下滴加 48%氢溴酸（ 53 g，0. 19 mol），反应 0. 5 h。滴加 3（ 25 g，0. 19 mol），回流反应 1. 5 h，冷却至5℃，析出固体，抽滤，以乙醇洗涤，滤液减压蒸除溶剂，加入蒸馏水（ 50 ml），以液碱调节pH至10。以氯仿（75ml×3）萃取，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，收集bp 120～125℃ /26. 7 kPa 馏份，得淡黄色油状物 4（ 17. 9 g，52. 3% ），合氮量 15. 16% ～ 15. 21%（理论值应为 15. 21% ）。

方法二、

在干燥的反应瓶中，加入无水哌嗪、三乙胺、二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴条件下缓慢滴加呋喃甲酰氯溶于二氯甲烷的溶液，滴毕，反应2小时，加水，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集馏分，得游离碱，向游离碱中加入适量氢溴酸，析出结晶，过滤，干燥，得四氢糠酰哌嗪。

方法三、

准确称量无水哌嗪，溶于六甲基硅胺烷中，于三口瓶中，油浴加热至110℃，搅拌待全部溶解后，缓慢滴加四氢呋喃甲酸，在冷凝管上方装上干燥装置，保持反应体系的干燥环境，110℃条件下搅拌反应8小时。监测反应完毕后，减压蒸除溶剂，可回收利用，有机相加水，用稀氢氧化钠溶液调节其pH值10左右，用氯仿萃取水相三次，有机相减压蒸馏，除去氯仿，得到浅黄色油状液体四氢糠酰哌嗪。

结果与讨论

溶剂的选择

本实验步成功的关键在于选择六甲基硅胺烷作为溶剂，缩短了工艺流程，两步反应合成一步，提高了产率。

投料比的确定

四氢呋喃甲酸的物质的量与无水哌嗪为1：1.5 ，无水哌嗪的量过少，生成双边酰化的哌嗪，反应副产物增多，增加无水哌嗪的量，会造成无水哌嗪的浪费。步反应中采用六甲基硅胺烷作为溶剂，四氢呋喃甲酸与无水哌嗪的投料比为1：1.5，加热110℃，反应8小时，效果。

结论

改进了四氢糠酰哌嗪的制备工艺，用无水哌嗪代替六水哌嗪，通过四氢呋喃甲酸与无水哌嗪在六甲基硅胺烷中反应，一步合成法生成四氢糠酰哌嗪，反应结束后不需进行酸碱中和，主要简化了反应路线，选择了合适的溶剂六甲基硅胺烷，由原来的两步反应简化成一步反应，提高了反应收率，此外，探索了反应中反应物的用量比、反应温度及时间等因素。条件为四氢呋喃甲酸与无水哌嗪的投料比为1：1.5，加热110℃，反应8小时，简化了操作，大大节省了后处理时间，更利于工业生产，收率提高，适合工业化生产。