(R)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

(R)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐是一种具有光学活性的3-氨基吡咯烷衍生物。具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是合成手性药物或农药的关键中间体。

制备^[1]

100mL烧瓶中，加入5.0g(R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)和20mL甲醇，搅拌至完全溶解，降温至15～20℃，滴加4.5g氯化亚砜，滴完常温下反应6～9个小时，TLC跟踪，反应完毕后，加入20mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，干燥，得(R)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(5)3.9g，化学纯度99.7%，光学纯度99.8%e.e.，收率91.9%。

1H-NMR(300MHz，D2O，ppm)：δ1.82-2.02(m，1H)，2.19-2.21(m，1H)，3.11-3.28(m，2H)，3.28-3.41(m，1H)，3.50-3.63(m，1H)，3.79-4.05(m，1H)。

应用^[2]

(R)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐可用于制备具有下述杂环并嘧啶酮类DPP-IV抑制剂。

糖尿病(DiabetesMellitus，DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病(insulindependentdiabetesmellitus，IDDM，即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulindependentdiabetesmellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要有三大类：胰岛素增敏剂，包括双胍类(如二甲双胍)和噻唑烷二酮类(如吡格列酮)；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类(如格列吡嗪)；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)等。

上述传统降糖药一般都伴有体重增加、低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题，因此迫切需要开发新型的药物。二肽基肽酶(Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV)抑制剂是最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的治疗药物，能够有效控制血糖而不增加体重，不引起低血糖等副作用，为糖尿病的治疗带来了希望。

DPP-IV是一种广泛分布于体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。GLP-1(Glucagon-likepeptide)是一种内源性的激素，随着餐后血糖升高，小肠中的L-细胞就分泌产生GLP-1，进而刺激胰岛素分泌，以此降低血糖。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖，但是GLP-1作为DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-IV迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略：开发DPP-IV耐受的GLP-1类似物和开发DPP-IV抑制剂。

参考文献

[1][中国发明]CN201010289098.9光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201010229405.4杂环并嘧啶酮类DPP-IV抑制剂