替普瑞酮在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用

背景技术

阿片类毒品滥用是当今世界上的社会公害之一。常见的阿片类毒品包括吗啡、海洛因和鸦片等。阿片类毒品成瘾是指反复多次使用阿片类毒品后，可形成精神依赖和躯体依赖，并且停药后会出现严重的戒断症状，是一种慢性复发性脑疾病。对阿片类毒品成瘾的治疗方法是戒毒，其由脱毒、防复发和回归社会等三个有机联系的环节构成。脱毒是戒毒治疗的基础，特指为减轻吸毒者停掉毒品后出现的戒断反应，给予戒毒者以药物治疗或控制其出现的戒毒反应的过程。目前，戒毒药物主要有包括：阿片受体激动剂，如美沙酮，实为阿片类药物替代疗法；非阿片受体激动剂，如可乐定，缓解戒断症状；阿片受体拮抗剂，如纳曲酮，用于脱毒后防复吸；中药类戒毒药。虽然这些药物对阿片类毒品成瘾戒断有不同的治疗作用，但成本高、副作用大。研究能够有效、安全、低成本地预防及治疗阿片类毒品成瘾的药物已成为新药开发热点之一。

替普瑞酮（geranylgeranylacetone, GGA),即 6，10，14，18-四甲基 _5，9， 13，17-十九烷四烯-2-酮的单顺式和全反式异构体的混合物，现已被广泛应用于消化道溃疡的治疗中。HSP70 是一种广泛存在的应激蛋白，其合成能提供生物体对各类有害因素(例如：缺血、缺氧和重金属等）的耐受性，使细胞处于应激状态，快速激活与抗毒有关的蛋白质基因，从而起到保护细胞和生物体的作用。Trx是细胞内一种有效的抗氧化剂，能保护细胞、减轻氧化应激所致的损伤。

发明内容

本发明的目的是提供一种替普瑞酮（geranylgeranylacetone，GGA)的新用途，即替普瑞酮在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用。

本发明所述的替普瑞酮的用途，是将替普瑞酮用作预防和治疗阿片类毒品成瘾的药物，或用于制备预防和治疗阿片类毒品成瘾的药物，即以替普瑞酮为活性成分，在制备预防及治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用。

本发明所述的预防和治疗阿片类毒品成瘾的药物的成分(或有效成分）为替普瑞酮，还可以加入一种或多种药物上可接受的辅料，以改善药物吸收效果或便于服用。如制成胶囊或丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液和注射液等。

本发明所述的辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、表面活性剂和稳定剂等，必要时还可加入香味剂、色素和甜味剂等。

本发明提供了替普瑞酮（GGA)的一种新用途，即在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用。动物实验结果：（1) 口服GGA 7天后，注射吗啡（morphine，Mor), 观察其自主运动情况。发现预先口服一定浓度的GGA，能够拮抗吗啡诱发的自主活动增加。 (2) 口服GGA7天后，对小鼠进行条件位置偏爱实验。发现预先口服一定浓度的GGA，能够拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为。（3)在注射吗啡前，预先口服GGA，连续6天后，用纳络酮进行催促戒断，观察小鼠的戒断症状(跳跃和直立)。发现预先口服一定浓度的GGA，能够降低纳络酮诱导吗啡成瘾小鼠的跳跃次数和直立次数。上述实验结果表明口服GGA可以对抗吗啡（morphine，Mor)成瘾，对吗啡成瘾小鼠的戒断症状具有缓解作用。因此，替普瑞酮可用于阿片类毒品成瘾的预防及治疗。[0009] 与目前临床上常用的抗成瘾药物相比，本发明的药物具有以下优点：（1)疗效显著；（2)安全性高，无成瘾性；（3)价格低廉，可以减轻病人的经济负担。

由于替普瑞酮在制备预防及治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用属首次发现，因此，无论是GGA单独作为活性成分制成药剂使用，还是利用GGA预防及治疗阿片类毒品成瘾的作用与其他活性成分配合使用制成药剂的应用，均在本发明的保护范围之内。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明，但所述内容不应看作对本发明的限制。

本发明如无特别说明均为常规方法。

替普瑞酮拮抗吗啡诱发的自主活动增加实验

实验中采用的实验动物为：SPF级C57BL/6小鼠，雄性，6_7周龄，体重22_25g，由重庆医科大学实验动物中心提供。小鼠单笼隔离饲养，饲喂专用饲料，自由饮食和饮水。

实验中采用的药品为：替普瑞酮（日本卫材公司生产，分子量330. 55)，盐酸吗啡注射液(东北制药集团公司沈阳制药厂)。

采用小动物自主活动检测装置测定。小鼠分成3组，每组6只小鼠。对照组 (saline)连续7天灌胃给予生理盐水；吗啡组（Mor)连续7天灌胃给予生理盐水；GGA和吗啡组（GGA+Mor)连续7天灌胃给予GGA (800 mg/kg)。第8天，saline组灌胃给予生理盐水，Mor组灌胃给予生理盐水，GGA+Mor组灌胃给予GGA(800 mg/kg)，浊后，saline组腹腔注射生理盐水，Mor组和GGA+Mor组腹腔注射吗啡（20 mg/kg)后，放入自主活动检测装置， 测定每只小鼠30 min的自主活动数。结果显示，Mor组小鼠经吗啡注射后，自主活动增强（呦< 0. 05,与saline组小鼠对比）;而GGA+Mor组小鼠经GGA预先灌注后，可以拮抗吗啡诱发的自主活动增加(#P < 0. 05，与Mor组小鼠对比)。