硫酸羟基氯喹的说明书

背景及概述^[1][2]

硫酸羟氯喹属于4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成，氯喹中的一个乙基被一个羟乙基代替。20 世纪50 年代随着抗疟药在系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA) 治疗中的应用，硫酸羟氯喹用于风湿性疾病治疗的疗效获得肯定。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在临床风湿病领域的应用越来越广泛，20 世纪90 年代以后，临床90% 以上风湿病治疗选用硫酸羟氯喹。

硫酸羟氯喹作用广泛，可通过抗炎、调节免疫系统和影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用。本品为疗效中等的慢作用抗风湿药物，对轻到中度RA 和SLE 患者疗效肯定，其安全性和耐受性好，可用于妊娠妇女，并且与其他抗风湿药物联合应用可进一步提高疗效。

制剂与用法用量^[2]

硫酸羟氯喹片：0.1 g，0.2 g。

口服：开始剂量，一次0.2 g，一日2次；维持量，一次 0.1～0.2 g，一日2次，一次随餐或牛奶服用。限制用药量为<6.5 mg/(kg·d)。治疗红斑狼疮，需要几周才能得到明显疗效，要取得整个疗效可能需半年或更长时间。

用途^[1-2]

除用于治疗疟疾，原虫引起的肝病、类风湿性关节炎外， 还用于红斑狼疮，并可治疗皮肌炎、干燥综合征、肉样瘤病、多形性日光 疹、扁平苔藓、狼疮性脂膜炎等。

1. 系统性红斑狼疮(SLE)

SLE 是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病，早期干预治疗可以延缓或阻止SLE 患者的病情发展]。羟氯喹治疗盘状红斑狼疮和SLE 的效果肯定。应用硫酸羟氯喹治疗口腔盘状红斑狼疮疗效好，患者各种体征较治疗前获得显著改善，不良反应轻微。亦有报道硫酸羟氯喹联合泼尼松治疗深在性狼疮即狼疮性脂膜炎疗效较好，同时硫酸羟氯喹、维生素B 治疗颜面播散性粟粒性狼疮也取得显著疗效。

硫酸羟氯喹用于SLE 患者耐受性好，疗效与阿维A 酸相当，但不良反应发生率和严重程度低于后者。硫酸羟氯喹治疗SLE 的日剂量低于6.5 mg/kg 时很少引起眼毒性，除非用药时间长达5 年以上，但临床仍建议接受治疗者每6 ～ 12月进行眼科检查。硫酸羟氯喹可用于妊娠狼疮患者的治疗，且未见对胎儿的明显毒性，同时妊娠期间停用本品可增加狼疮的活动度。

2. 类风湿关节炎(RA)

硫酸羟氯喹治疗RA 疗效确切，可改善RA 症状，并且不良反应发生率极低。研究表明，80 例RA 患者接受硫酸羟氯喹400 mg/d，治疗18 月，同时服用糖皮质激素控制关节炎症，结果显示，59% 患者减少或停用激素，17% 患者完全停用激素治疗。硫酸羟氯喹治疗组的晨僵症状明显改善，日常生活能力和就业能力提高。

治疗前，60% 患者的关节功能分级为Ⅲ或Ⅳ级[ 美国风湿病协会(ACR) 标准] ；治疗后，功能评价仍为Ⅲ或Ⅳ级者仅为21%。另外两项双盲安慰剂对照研究也显示硫酸羟氯喹对早期非进展型RA 有一定疗效，且安全、耐受性好。一项针对硫酸羟氯喹长期治疗的回顾性研究观察366 例RA 患者的疗效，研究为期8 年的随访结果显示，硫酸羟氯喹用于短期治疗更有价值。

连续用药治疗的依从性12 月为63%，24 月降至46%，中止治疗组主要原因是长期服药后药物失效。硫酸羟氯喹与其他慢作用药物的对比研究表明，其较D- 青霉胺、金制剂和柳氮磺氨吡啶毒性小。当各种慢作用抗风湿药物单一使用均不能很好控制病情时，联合应用羟氯喹愈来愈受到临床认可，并成为治疗RA 的主要策略。的研究证实，较单用环孢素，硫酸羟氯喹与环孢素联合治疗早期活动性严重型RA 作用更快，

疗效更好，并且患者易耐受。鉴于硫酸羟氯喹长期治疗的安全性，临床推荐其用于新发病的轻型RA患者，以及用于与其他慢作用抗风湿药物的联合治疗。硫酸羟氯喹与甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶或环孢素的联合应用已成为风湿病临床公认的治疗RA 的有效联合方案。

3. 其他风湿病

1）原发性干燥综合征(PSS)：PSS 是一种以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病，口眼干燥为其常见症状。报道40 例PSS 患者在接受至少2 年的硫酸羟氯喹6 ～ 7 mg/(kg·d) 治疗后，口眼干燥、关节痛和肌痛等症状明显改善，血沉(ESR) 和IgG 水平显著下降，未见明显的毒副作用。对硫酸羟氯喹改善PSS 患者口眼干燥症状的机制进行研究，发现硫酸羟氯喹可抑制体内乙酰胆碱酯酶的活性，从而增加唾液流率，提示硫酸羟氯喹具有增加泪液和唾液分泌的作用。

2）痛风关节炎：痛风关节炎的治疗包括控制高嘌呤饮食，减少饮食量，慎用影响尿酸排泄药物，防治痛风结石，碱化尿液，以及合理应用降尿酸药物。羟氯喹具有特异的抑制溶酶体释放，抑制吞噬细胞趋化和吞噬功能。硫酸羟氯喹用于老年痛风关节炎的预防治疗研究显示，维持治疗12 月，患者急性痛风关节炎发作次数明显减少，但对血和尿的尿酸排泄无明显影响。

初步推测硫酸羟氯喹治疗痛风关节炎的机制为①抗炎作用：硫酸羟氯喹是强有力的前列腺素抑制剂，具有降低磷脂酶A2 和C 的作用，从而减少前列腺素的合成。②通过抑制巨噬细胞纤维连接素的释放，减轻软骨降解。③升高胞质pH 值，从而抑制巨噬细胞分泌细胞因子，抑制天然杀伤细胞白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α 的活性。④抑制白细胞趋化和吞噬功能，特异性减少细胞膜表面的受体，从而抑制细胞对有丝分裂原刺激的反应。

3）皮肌炎：皮肌炎为自身免疫性结缔组织疾病，具有特征性皮损，不伴有近端肌肉损害，常侵犯全身器官。有文献报道，皮肌炎患者接受硫酸羟氯喹与阿的平联合疗法，部分患者皮肤损害症状明显缓解。但硫酸羟氯喹治疗银屑病关节炎作用较弱且耐受性较差。其临床疗效尚待进一步研究明确。

药理作用^[2]

本品为抗疟药，还具有免疫抑制作用，抗紫外线吸收作用，抗炎作用，抑制某些酶的活性以及和核蛋白结合等作用，但作用机制尚不十分清楚。羟氯喹可抑制补体，对某些结缔组织病的治疗作用是由于该药在体内干扰了补体依赖性抗原抗体反应。有学者认为红斑狼疮和多形性日光疹及类风湿关节炎患者的抗原抗体反应是补体依赖性的，因此当给予羟氯喹以后，它可以抑制补体的活性，从而抑制了抗原抗体的补体依赖性反应。

不良反应^[2]

不良反应同磷酸氯喹，主要有：①中枢神经反应，如易怒、神经质、情绪变化、头痛、头晕、共济失调；②神经肌肉反应，如眼外肌肉麻痹、骨骼肌萎缩、缺少深部肌腱反射、活动减退；③眼部视网膜病变 产生视力模糊；④血液学改变，如粒细胞缺乏；⑤有致畸的可能。

应用注意^[2]

1. 有肝脏疾病患者应特别注意，治疗时应定期检查血象及眼底；

2. 银屑病、卟啉症患者应用本药会使病情加重。

禁忌证^[2]

①有视网膜病变者，已知对4-氨基喹啉类药物过敏患 者、妊娠妇女和儿童禁用

②对本品过敏者禁用。

制备^[3]

一种硫酸羟氯喹的制备方法，将4，7-二氯喹啉与羟氯喹侧链在醇钠催化剂的作用下，通过蒸馏出乙酸酯类有机溶剂逐渐升温的方式进行缩合反应，经过碱化、乙酸酯类有机溶剂提取、洗涤、结晶得到羟氯喹，然后将羟氯喹与硫酸在至少含有水和醇类的混合溶剂体系中进行成盐反应，制得硫酸羟氯喹。反应路线如下：

步骤1：羟氯喹的制备

在三颈圆底烧瓶中，加入4，7-二氯喹啉（198.0g，1.0mol）、羟氯喹侧链（182.7g，1.05mol）和乙酸异丙酯1089g，缓慢加入乙醇钠（13.6g，0.2mol），在搅拌条件下缓慢升温至回流，然后通过蒸馏出乙酸异丙酯，经9小时逐渐升温至110℃，此后10小时升温至120℃~122℃，最后保温120℃~122℃反应4小时，待反应完全后，将反应液冷却至90℃～100℃，直接加入5％氢氧化钠溶液，碱化至pH =9～10。

将蒸馏出来的乙酸异丙酯分两次提取反应液，分层，向已经合并的有机相中加入饮用水500g洗涤，分层，重复上述操作，直到洗涤水的pH 值为7为止。洗涤完毕后，控制水温为65℃，减压蒸馏出200～300 g乙酸异丙酯。然后加入9.9g活性炭，升温回流1 小时，热过滤，滤液降温至0℃，保温析晶2小时后过滤，60℃干燥4小时得到羟氯喹粗品294.6g。熔点为89.2℃～91.3℃，HPLC 纯度99.3％，单个杂质＜0.1％，收率87.7％。

步骤2：硫酸羟氯喹的制备

在三颈圆底烧瓶中，加入所得羟氯喹100g，95%乙醇500g，待溶解完全后，降温至0℃～10℃，缓慢滴加浓硫酸调pH=4.5～5.5，控制温度在10℃以内。然后保持在20℃～30℃反应3小时，反应完后降温到0℃～10℃析晶2小时后过滤，减压干燥得到硫酸羟氯喹成品123.0g，熔点为239.8℃～240.5℃， HPLC纯度99.6％，单个杂质＜0.1％，收率95.2％。

主要参考资料

[1] 硫酸羟氯喹治疗风湿病的疗效评价

[2] 最新皮肤科药物手册

[3]  CN201410428382.8 一种硫酸羟氯喹的制备方法