硫酸羟氯喹的工艺优化

摘要：本研究改进了硫酸羟氯喹(1) 的合成工艺。以碳酸钾为缚酸剂，4,7- 二氯喹啉(3) 和5-[N- 乙基-N-(2- 羟乙基)-氨基]-2- 戊胺(4) 在正丁醇中回流反应得到羟氯喹(2)，在2 的正丁醇溶液中直接滴加硫酸成盐得到1，乙醇重结晶后纯度99.06％。改进后的工艺步骤少，操作简便。正丁醇作为溶剂有效地避免3 因升华而损失，同时碳酸钾作缚酸剂减少了杂质4-[2-(5- 羟基乙胺基) 戊基] 氨基-7- 氯喹啉(5) 和N-[2-[(7- 氯喹啉-4- 基) 氧基] 乙基]-N- 乙基戊烷-1,4- 二胺(6)的产生，使得总收率从39％提高至69％ ( 以3 计)。

关键词：硫酸羟氯喹；类风湿关节炎；合成；工艺优化

硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate，1)，化学名为2-[[4-[(7- 氯喹啉-4- 基) 氨基] 戊基]-乙胺基] 乙醇硫酸盐，由法国Sanofi-Winthrop 公司研制，最初用于疟疾治疗，1956 年在美国首次上市，之后陆续在日本、法国、丹麦、芬兰和德国等多个国家上市，主要用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮[1]。1 通过抗炎、调节免疫系统和影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用，安全性和耐受性好，可用于妊娠妇女[2]，与其他抗风湿药物联合应用可进一步提高疗效，在治疗原发性干燥综合征、痛风关节炎等疾病中也有积极的作用[3—4]。1 还具有抗病毒活性，在病毒复制的早期和晚期都起到一定作用[5—6]。研究证明，1 能有效地抑制2019 新型冠状病毒(SARS-Cov-2)，临床联合阿奇霉素治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 有效[7]（编者注：在2020 年4 月21 日美国发布的新冠疾病治疗指南中，并不推荐1 联合阿奇霉素的疗法，因其具有潜在的毒性）。