依诺肝素的多种用途

背景及概述^[1][2]

依诺肝素钠（Enoxaparin Sodium）为低分子肝素类（low molecular weight heparin，简称LMWH）品种之一，具有极强的抗凝因子Ⅹa功能及弱的抗凝血酶、与血小板结合及影响血小板功能的作用，其可用于深静脉血栓的防治，预防血液透析时血栓的形成及DIC的治疗。

药理作用^[2][3]

本品是对肝素经碱性解聚制得的一种低分子肝素。本品对抗凝血因子Xa的活性不弱于未分解的素，抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子Ⅱa活性之比值大于3.6～4。本品生物利用度较高，与未分解肝素比，半衰期较长。其用量与吸收率呈线性关系。本品还能促进t-PA释放，发挥纤溶作用，并能保护血管内皮增强抗栓作用。对血小板功能影响比未分解肝素小。

用途 ^[4][5]

1.不稳定型心绞痛(UAP)

UAP易发生心肌梗死和猝死。目前，对老年高危UAP患者的抗凝治疗及如何应用既安全又有效的抗凝药物是临床医生一直关注的问题。对30例UAP患者。选用依诺肝素，Q12 h腹部皮下注射剂量为1 mg，疗程7 d，治疗后结果显示：心绞痛发作频率减少，发作间隔时间延长，心电图及动态心电图心肌缺血也明显改善。依诺肝素能够显著改善UAP患者的临床症状，临床效果显著，值得临床借鉴。

2. 急性心肌梗死(AMI)

AMI是一种严重的急性冠脉综合征，其病理生理基础是在冠状动脉粥样硬化斑块破裂的基础上血栓形成，引起冠状动脉闭塞。将AMI110例患者，随机分成治疗组和对照组，对照组在常规治疗基础上给予肝素钠1 10IU/Kg持续静脉滴注连用7 d，治疗组在常规治疗基础上给予依诺肝素皮下注射1 mg/kg，Q12 h注射一次，连用7 d，治疗结束后评定两组的治疗效果，以动态心电图与临床症状作为观察指标，结果，治疗组sT段压低总次数，sT段压低总时间均较治疗前明显减少，治疗的总有效率为92.8％，对照组的总有效率为62.9％，两组总有效比较差异有统计学意义。另据吕晨 报道，在AMI后服用阿司匹林的患者中，加用依诺肝素与不加其他治疗药相比较，前者可显著降低心脏异常事件的发生率。所有患者用链激酶和UFH治疗5 d后，43名患者皮下注射依诺肝素40 mg/d，共25 d，60名对照患者不加抗凝治疗，两者相比较，结果依诺肝素明显减少了心肌梗死的复发率(依诺肝素组4.6％，对照组21.6)，以及随访6个月中心脏异常事件的总发生率(依诺肝素组14％，对照组43％)。

3.冠脉介入治疗PIC

近年来，依诺肝素应用于PIC治疗，依诺肝素在PCI治疗中，较普通肝素显著降低死亡和心梗再发生的风险达23％，术中可显著降低出血风险，连续治疗可显著降低30 d死亡和心梗风险达17.9％ 。

4.防治进展性脑梗死

由于进展性脑梗死有较高的致残率和死亡率，不但增加了患者和社会的医疗负担，由此而引发的医疗纠纷居高不下，怎样寻找一条阻断进展性脑梗死继续进展的有效途径成为较多学者关注的焦点。将起病24 h以内的312例机型脑梗死患者随机分为2组，常规治疗组150例用常规治疗，依诺肝素组162例除常规治疗外给依诺肝素0.4 ml，SC，Q12 h x 10 d，结果：依诺肝素组发生进展性脑梗死23例，常规治疗组为35例，依诺肝素组进展性脑梗死患者的神经功能及脑梗死病灶的进展程度明显低于常规治疗组，依诺肝素组进展性脑梗死患者的纤溶酶原活性和凝血因子X活性治疗后明显低于治疗前，治疗期间不良反应轻微。由此可知，依诺肝素治疗能降低进展性脑梗死发病率，有利于进展性脑梗死患者神经功能恢复。

5.治疗下肢深静脉血栓

研究证实依诺肝素在治疗下肢深静脉血栓方面的疗效明确且出血等并发症较为少见，血小板减少相对较少，无需检测血凝系统，安全有效，生物利用度高，其抗凝活性可以预测。

6.在血液透析中的应用

依诺肝素成为血液净化过程中常用的抗凝剂之一，其主要优点是：

①半衰期长，一次注射可维持4—6 h，已广泛应用于维持性血液透析患者体外循环抗凝；

②剂量小，0.5 mg/kg已经可以保证透析抗凝的有效性；

③无出血和血小板减少的并发症，可广泛地用于各类患者，无须监测APTT、ACT等指标；

④使用依诺肝素的透析器凝血的发生率较低，从而增强了血液透析的效果。

制备^[6]

一种依诺肝素的制备方法，包括下列步骤：

（1）成盐：使用肝素钠溶液和苄索氯铵溶液制备肝素季铵盐；

（2）酯化：将所述肝素季铵盐溶于二氯甲烷后，加入氯化苄搅拌酯化生成肝素苄酯；

（3）碱解：将所述肝素苄酯在碱性条件下进行碱解反应，然后将反应液调至中性后向其中加入盐，搅拌均匀得碱解溶液；

（4）萃取：使用1~2倍 所述碱解溶液量的疏水有机溶剂对所述碱解溶液进行萃取2~3次，然后过滤取滤液；

（5）纯化：向所述滤液中加入3倍甲醇析出沉淀收集得粗品依诺肝素；

（6）脱色：将所述粗品依诺肝素溶于水制备成粗品依诺肝素溶液，控制所述粗品依诺肝素溶液的温度在60~80℃、pH为 6.0~7.0，向其中加入活性炭对其进行脱色25~40min，过滤除去所述活性炭，降温至室温，加入盐混合均匀，过滤得滤液，向滤液中加入3倍甲醇析出沉淀，抽滤、洗涤、烘干所述沉淀得精品依诺肝素。

主要参考资料

[1] CN201710655740.2 依诺肝素的制备方法

[2]  最新药物手册

[3] 新全实用药物手册

[4] 依诺肝素的临床应用

[5] 新全实用药物手册

[6] CN201710655740.2依诺肝素的制备方法