依诺肝素，贯穿ACS抗凝治疗始终

急性冠脉综合征（ACS）包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。不同亚型发病机制有所不同，因此抗凝治疗也并非完全一样，而是需要全面管理，即要求抗凝治疗能够应对所有的疾病类型，覆盖所有的患者群体，适应所有的治疗方案。 

实现ACS抗凝的全面管理的核心 —— 有效权衡获益/风险，依诺肝素钠经过给药剂量、给药时机和给药方法的探索，证实了在ACS不同亚型及各类患者中的有效性和安全性，最终可实现ACS患者的全面获益；并且权威指南也支持依诺肝素钠以个体化治疗方案，实现ACS抗凝全面管理。
对于UA/NSTEMI抗凝选择，依诺肝素的疗效和安全性已获循证依据证实。TESSMA荟萃分析显示依诺肝素治疗的UA/NSTEMI患者在所有时间点的死亡/再发心梗构成的复合终点事件发生率均降低18％-20％。 

在UA/NSTEMI患者PCI治疗中进一步体现获益，SYNERGY研究中未交叉用抗凝药人群进行分析发现，依诺肝素连贯治疗较UFH治疗显著降低死亡或MI风险达15％（P=0.006）。 

因此权威指南更新，UA/ NSTEMI 患者在24 h内不行CABG的情况下,依诺肝素的抗凝效果优于普通肝素(IIa类推荐，A 级证据），在住院期间给予依诺肝素，持续8天(I类推荐，A 级证据)。 

循证依据已充分证实依诺肝素用于UA/NSTEMI患者保守治疗及PCI治疗的疗效和安全性。权威指南的逐步更新，促成UA/NSTEMI抗凝策略趋向成熟和完善。

STEMI抗凝之路面临诸多挑战，实现STEMI患者的理想净获益，需要个体化方案的探讨，给药剂量的摸索，针对高龄、肾功能不全等特殊人群的获益/风险进行权衡。 

权衡各类人群的获益/风险，进行个体化剂量设计，ExTRACT–TIMI 25研究中：根据患者年龄和肾功能情况进行了依诺肝素剂量调整：

按年龄：<75 y，30 mg 负荷剂量静推，皮下注射1.0 mg/kg，q12h序贯治疗；≥ 75 y，无负荷剂量，皮下注射0.75 mg/kg，q12h。

按肾功能：CrCl≤ 30，1.0 mg/kg皮下注射，q24 h。 

但是无论何种治疗方案和基线情况，依诺肝素使STEMI患者净获益达14％~22％。 

不同年龄患者均体现理想的获益/风险：75岁以下，多减少27次缺血性事件，仅增加4次出血事件；75岁以上，多减少22次缺血性事件，仅增加2次出血事件。

依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险，与UFH相比，依诺肝素在随访30天时显著降低主要终点事件（死亡＋非致命性心梗）风险达17％(9.9％ vs 12.0％，P<0.001)。依诺肝素实现更佳临床净获益，与UFH组相比，随访30天时，依诺肝素组三项预设的临床净获益复合终点事件率均更低(P＜0.001)。

权衡各类人群的获益/风险，进行个体化剂量设计的依诺肝素给药方案，使得各种基线情况、接受不同治疗的STEMI患者全面实现临床净获益。 

平衡PCI患者的缺血-出血风险，需要恰当的给药时机，ExTRACT-TIMI25主研究中有4676例患者行PCI术，对术前依诺肝素的给药时机做了严密的设计，依诺肝素1mg/kg皮下注射，有效抗凝时间至少可保持8小时，12小时后，抗凝活性将回落至0.5AXaIU/ml。 

随访结果显示依诺肝素组30天的死亡或非致死性再梗、卒中和MI发生率均显著低于UFH组，显著降低PCI患者缺血事件发生率。并且在PCI亚组患者中，依诺肝素较UFH实现更佳临床净获益，综合权衡有效性和安全性，依诺肝素组30天死亡、MI和大出血复合事件发生风险较UFH降低22％。 

抗凝给药时机确定需考量药物的作用机制，PCI术不推荐交叉抗凝，交叉用药增加PCI患者出血风险。SYNERGY研究，交叉使用UFH，依诺肝素治疗组出血风险增高，但是依诺肝素连贯治疗组获益显著，30天死亡和（或）MI风险较UFH连贯治疗组降低17.9％，且不增加出血风险。因此ACC/AHA明确指出：从PCI术前至整个PCI过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝药。

基于ExTRACT-TIMI 25研究，ACC/AHA给出STEMI依诺肝素抗凝的详细推荐，延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝治疗方案。 

具体依诺肝素抗凝方案:<75岁，肾功能正常，初始30mg静推,15min后继以皮下注射1.0mg/kg， q12h；≥75岁，不予静推用药，仅0.75mg/kgq12h皮下注射；肌酐清除率<30ml/min，不予静推给药，仅1.0mg/kg/24h皮下；推荐持续给予维持剂量至8天，或使用至出院（未到8天）。 

PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药<8h，无须额外给依诺肝素；如最后一次皮下给药时间为8~12h，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。 

给药时机的把握需充分考量药物的作用机制，依诺肝素有效抗凝时间持续8小时，基于这一机制灵活调整PCI术前抗凝方案，实现PCI患者更佳临床净获益。PPCI术前静脉注射依诺肝素，显著降低缺血风险。 

ATOLL研究显示，STIMI患者进行PPCI，依诺肝素较UFH显著降低死亡、再发MI或ACS、或紧急血运重建次要终点事件发生风险41％（11.3％ vs. 6.7％，P=0.015）。 
权衡缺血-出血平衡，依诺肝素改善主要终点，依诺肝素降低死亡、并发MI、手术失败或大出血主要终点达17％（34％vs.28％，P=0.06）。 

依诺肝素在PPCI患者中实现显著临床净获益, 平均使用依诺肝素4.6天治疗较UFH（4.1天）降低死亡、并发MI、大出血终点事件发生危险达32％（15％vs.10％，P=0.03）。 
基于依诺肝素静脉注射起效迅速、抗凝效果可预测的特点，以及有效对抗ACS病理机制中关键因素的特性，灵活转换给药方式，为PPCI患者实现显著净获益。

多项临床研究的荟萃分析：在STEMI患者，依诺肝素临床净获益优于普通肝素，真实世界安全性监测显示：无论CRUSADE出血评分分层如何，接受LMWH治疗的NSTEMI患者大出血比例显著低于UFH。 

总之，依诺肝素在ACS领域的应用，得到权威机构的一致推荐，实现ACS抗凝全面管理，并且具有广泛适应征，支持ACS抗凝全面管理。