2，3-丁烷二酮一肟的药理作用及应用

背景及概述^[1][2]

冷停搏液常用于心脏外科手术，其目的是保护心肌，减轻缺血损伤。目前常用的是两种类型的晶体停搏液，即胞内和胞外停搏液，两者均能减少心肌能耗，延缓心肌不可逆损伤。近来，一种可以使心肌肌球蛋白与肌动蛋白解偶联的药物2，3 -丁二酮单肟(2，3 -butanedione monoxime，BDM)作为心肌保护的“第三种概念”，越来越引人注目。一些研究证实，BDM 可以增加兔、鼠和人的心脏对冷缺血的耐受性，可促进L -型Ca2 +通道失活，减少心肌能耗。

药理作用及应用^[1][2]

采用大鼠离体心脏钙反常模型模拟心肌急性钙超载，证明BDM能通过抑制挛缩和细胞凋亡减轻钙超载引起的心肌损伤，改善复钙灌注后心脏机械功能，提示挛缩通过引起细胞凋亡导致大鼠心脏急性钙超载损伤，进一步完善了以往的研究。钙反常组大鼠心脏cleavedcaspase-3和细胞色素c的表达量均显著升高，而BDM干预钙反常组大鼠心脏cleaved caspase-3和细胞色素c的表达量较钙反常组大鼠明显降低，同时TUNEL染色发现BDM能明显降低细胞凋亡指数，提示BDM通过减轻细胞凋亡改善钙超载心肌损伤。此外，BDM通过降低收缩蛋白对胞内钙离子的敏感性并促进肌动蛋白和肌球蛋白横桥的解离抑制兴奋收缩耦联过程，进而抑制心肌收缩。另有研究证实，BDM通过抑制钙离子跨膜转运过程和细胞膜钙通道活性，直接降低胞内钙浓度。因此，BDM还可以通过抑制收缩蛋白对钙离子的敏感性和降低细胞内钙浓度，减轻挛缩引起的心肌缺血再灌注损伤，改善再灌注后心脏功能。总之，研究证实BDM可以明显抑制急性钙超载引起的挛缩和细胞凋亡，改善心功能，减轻大鼠离体心脏钙超载损伤，是一种潜在的缺血再灌注心肌保护药物。然而，抑制挛缩并不能完全消除心肌损伤，说明还有其它分子和机制的参与，这将有待进一步的研究，而阐明这些机制将有利于更好的认识和防治心肌缺血再灌注损伤。

其他应用^[3-5]

1. 2，3-丁烷二酮一肟用于制备丁二酮单肟钠、钾盐。丁二酮单肟钠、钾盐是一种高毒性化学品消毒剂的主要活性成分，以其为主剂的皮肤消毒剂具有目前传统皮肤消毒剂所不具备的无毒、无刺激、易储存、腐蚀性小、消毒速度快等 优点。1995年，加拿大E-Z-EM公司以丁二酮单肟钾盐为活性成份制成了皮肤消毒包RSDL，并于1998年投入批量生产，目前已装备美国、荷兰和澳大利亚等北约部队。此外，以该化合 物为活性成分还可制成气雾、泡沫、液体、乳剂、凝胶和粉体等形式的消毒剂。为提升我国人员应急洗消保障能力，研制这种以丁二酮单肟钠、钾盐为活性成分的消毒 剂具有重要的现实意义。然而，丁二酮单肟钠、钾盐不是大宗化工产品，国内没有成熟的合成路线和合成工艺。因此，丁二酮单肟钠、钾盐的合成方法研究十分必要。有研究采用2，3-丁二酮单肟做起始原料与碱化试剂氢氧化钠或氢氧化钾反应，一步法合成丁二 酮单肟钠、钾盐，具体合成路线是：首先将丁二酮单肟和碱化试剂分别溶于无水乙醇溶剂中形成醇溶液，在搅拌条件下将丁二酮单肟溶液滴入碱化试剂溶液中，其中2，3-丁二酮单肟与 碱化试剂的摩尔比为1：1～3；在40℃～120℃下加热反应4h～8h，然后在-0.06MPa～-0.09MPa 和40℃～70℃条件下减压蒸馏除去溶剂，制得丁二酮单肟钠、钾盐粗品；采用乙醚、二氯甲 烷、三氯甲烷、四氢呋喃中一种以上溶剂按30ml～60ml／次进行3次洗涤、抽滤，将纯化后 的样品在真空度为-0.07MPa～-0.09MPa和50℃～80℃条件下真空干燥2h～4h，得到丁二酮单 肟钠、钾盐纯品。优点在于，原料来源广泛、经济易得，反应过程安全性高，合成方法简单易行，酮肟盐转化率高，适合批量化生产；另外，本方法合成的丁二酮单肟钠、钾盐，产品中所含 有机杂质少，产品纯度高。

2. 2，3-丁烷二酮一肟用于制备中和一种或多种有毒化学品和/或物质以及净化与这些试剂接触过的表面的制剂，其中所述有毒化学品和/或物质包括有毒工业化学品和有毒工业物质，如刺激剂、重金属、放射性金属、酸和酸刺激剂、杀虫剂和多种农业化学品(统称为有毒化学品、物质或简单地统称为毒素)。因此，上述制剂可用于中和大范围的有毒化学品和物质。在一个实施方式中，活性成分含有2，3-丁二酮单肟(也称为二乙酰单肟(DAM))和其碱金属盐(诸如2，3-丁二酮单肟钾(KBDO))。所述制剂通常还含有其中分散有活性成分的载体。在一个实施方式中，载体包括聚乙二醇(PEG)、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和它们的组合及衍生物。

3. 2，3-丁烷二酮一肟用于制备一种蛋白质快速检测试纸，该试纸包括基材及固定在基材上的显示纸，显色纸是滤纸经检测剂充分湿润后干燥制得；检测剂按照重量份的原料包括：丁二酮单肟0.1-2份、氯化镍0.1-1.5份、盐酸羟胺30-55份、浓氨水0.2-2份、防腐剂1-15份、去胆红素干扰剂1-20份、冻干保护剂1-15份、氯化钠1-15份、蒸馏水20-80份。检测剂是将丁二酮单肟溶于45-85℃蒸馏水中，加入氯化镍，冷却后加浓氨水，搅拌后加盐酸羟胺，搅拌、过滤取滤液；再加入防腐剂、去胆红素干扰剂、冻干保护剂、氯化钠混合均匀即得。上述检测试纸，简单易操作，检测速度快，检测效果明显、检出率高，为蛋白质检测提供新的标准。

4. 2，3-丁烷二酮一肟制备用于中和杀虫剂。在一个实施方式中，制剂的活性成分含有2，3-丁二酮单肟(也称为二乙酰单肟(DAM))和其碱金属盐(诸如2，3-丁二酮单肟钾(KBDO))。所述制剂通常还含有其中分散有活性成分的载体。在一个实施方式中，载体包括聚乙二醇(PEG)、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚乙二醇醚和它们的组合及衍生物。

主要参考资料

[1] 2，3 -丁二酮单肟对冷停搏心脏的保护作用

[2] 2，3-丁二酮单肟改善大鼠离体心脏钙反常损伤的作用及机制

[3] CN200880128171.5中和有毒化学品和物质的方法和制剂

[4] CN201610926893.1一种蛋白质快速检测试纸及其制备方法

[5] CN201510617667.0中和杀虫剂的方法和制剂