苯海拉明的合成路线及药物相互作用

背景及概述^[1][5]

苯海拉明是合成抗组胺药晕海宁和盐酸苯海拉明的关键中间体，主要用于治疗过敏症，也可用于治疗失眠、感冒和恶心。

药理作用^[5]

苯海拉明为乙醇胺的衍生物，可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏反应的发作，解除组胺的致痉和充血等作用。

合成路线^[1]

以二苯甲醇和二甲氨基乙醇为起始原料，将二苯甲醇92克（0.5mo1）加至1000m1三口瓶中，加入400m1甲苯，105克对甲苯磺酸一水合物（0.55mo1），升温，常压回流分水，至分出的甲苯清亮为止。冷却至80-85℃加入二甲氨基乙醇常压回流分水，至分出的甲苯清亮为止。冷却至40℃以下，加400m1水，搅拌，分相，水相加入30%氢氧化钠水溶液100m1和200m1甲苯进行游离，甲苯相水洗，甲苯相浓缩脱去甲苯，得到苯海拉明108克（收率85%）。其合成路线图如下。

药代动力学^[5]

口服吸收完全，tmax为2h，维持4～6h，消除半衰期约为4h，蛋白结合率78%～99%。98%与血浆蛋白结合。在肝内进行首过代谢。口服后达体循环前约被代谢50%。分布广泛，可透过血-脑脊液屏障，分布于脑组织；大部分肝内转化，以代谢物形式由尿、大便、汗液排出，哺乳妇女也可由乳汁排出一部分。苯海拉明具有药酶诱导作用，加速自身代谢。24h内几乎全部排出。

临床评价^[2][3][4]

1. 苯海拉明联合天麻素治疗眩晕症。对照组：苯海拉明注射液20mg加葡萄糖250mL，静脉滴注，每天1次；维生素C注射液1g加入葡萄糖注射液250mL静脉滴注，每天1次，7d为1个疗程。观察组：在对照组治疗的基础上同时给天麻素注射液600mg加入葡萄糖注射液250mL静脉点滴，每天1次，7d为1个疗程。每组各30例。观察组患者的总有效率为93.3%，对照组患者的总有效率为66.7%，观察组患者的临床治疗效果好于对照组患者。结论：天麻素联合苯海拉明注射液静滴治疗眩晕症，具有良好的临床与应用价值。

2.苯海拉明治疗急诊眩晕症。眩晕症患者76例随机分为两组，分别38例。对照组采用盐酸丁咯地尔250ml/0.1g联用低分子右旋糖酐500ml/30g静滴治疗，1次/d，疗程为3d；观察组在对照组治疗基础上联用苯海拉明治疗，苯海拉明采用肌注治疗20mg/d，疗程为3d。结果：观察组在治疗2h后有效26例（68.4%），明显好于对照组的17例（44.7%）；观察组在治疗疗程结束后有效37例（97.4%），明显好于对照组的31例（81.6%）。结论:苯海拉明治疔急诊眩暈症可以快速改善患者的临床症状，是一种安全有效而又廉价的治疗手段值得临床推广使用

3.人胎盘脂多糖联合盐酸苯海拉明治疗慢性荨麻疹。实验组与对照组各46例。实验组采用人胎盘脂多糖注射液联合盐酸苯海拉明注射液治疗，对照组采用自血疗法联合盐酸苯海拉明注射液治疗。两组均为每两天注射1次，14d为1个疗程，治疗2个疗程。结果：治疗第14天实验组分别为30例、10例、4例、2例，对照组分别为21例、6例、13例、6例；治疗第28天实验组分别为30例、12例、2例、2例，对照组分别为24例、8例、11例、3例。治疗第14天、第28天实验组疗效均优于对照組（P均<0.05）。结论：人胎盘脂多糖联合盐酸苯海拉明治疗慢性荨麻疹，起效快，疗效好，能有效缓解过敏症状，值得临床推广。

适应症^[5]

适用于皮肤、黏膜的过敏反应，如荨麻疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、花粉症及皮肤瘙痒症等，能有效地控制症状；用于血清病、过敏性结膜炎等过敏性疾病，疗效次之；可用于预防晕动病，常与东莨菪碱合用；亦可用于治疗妊娠呕吐及放射性呕吐。并可用于预防输血及血液代用品的反应。也可制成乳膏，外用治疗虫咬、神经性皮炎、瘙痒及多种皮炎类皮肤病等。可缓解帕金森病症状及诸多药物引起的锥体外系反应。

不良反应^[5]

常有嗜睡、头晕、头痛、口干、恶心、呕吐、上腹部不适等，大多数患者会逐渐耐受。长期应用半年以上可引起溶血性贫血，并偶可引起皮疹、粒细胞减少等。超量应用急性中毒时，可致嗜睡、精神错乱、恶心、呕吐、肌震、心悸、观力模糊、瞳孔扩大、惊厥、虚脱，甚至死亡。过量惊厥时只能用短时或超短时巴比妥类对抗，忌用中枢兴奋药。

药物相互作用^[5]

1.与H2组胺受体阻断药（西咪替丁等）联用可增强抗过敏疗效，达到全面阻滞组胺受体的效果。

2.苯海拉明有显著的抗胆碱作用，可拮抗胆碱酯酶抑制剂的缩瞳作用，正常剂量下扩瞳作用不明显，二者无重要的相互作用，但有时应用苯海拉明可影响青光眼的治疗效果。与单胺氧化化酶抑制药同用能增强苯海拉明的抗胆碱作用，使苯海拉明代谢减低，不良反应增加（抑酶作用）。

3.苯海拉明可增强中枢神经抑制药（催眠，镇静，安定类药物）的作用，应避免同时使用。

4.苯海拉明可治疗三氟拉嗪、甲氧氯普氯普胺（灭吐灵）这两种药所致的锥体外系症状。

5.与对氨基水杨酸钠同用可降低后者肠道的吸收而降低其血药浓度。

6.苯海拉明有可能掩盖链霉素及其他氨基糖苷类抗生素（庆大霉霉素、卡那霉素、阿米卡星等）或其他具有耳毒性的药物（如依他尼酸）的耳毒性。

7.苯海拉明大剂量可降低肝素的抗凝作用。

8.苯海拉明可拮抗肾上腺素能神经阻滞药的作用。

9.苯海拉明可短暂影响巴比妥类药和磺胺醋醋酰醋酰钠的吸收。

10.苯海拉明与酒精同用时，对智力和运动能力的损害大于两者单用。联用后相互影响的程度有很大的个体差异。驾驶人员和危险机器操作者，服用苯海拉明期间应避免饮酒。

11.绿茶可拮抗苯海拉明导致的嗜睡、头痛、头晕等不良反应。

12.苯海拉明与碘化物和苯巴比妥钠有配伍禁忌。

主要参考资料

[1] 龙中柱，吴福忠，李林旺，制备苯海拉明的方法，CN 201310226554，申请日2013-06-07

[2] 胡智华. 天麻素联合苯海拉明注射液静滴治疗眩晕症临床疗效观察[J]. 中国当代医药, 2013, 20(9): 60-61.

[3] 刘春江, 喻惠兰. 苯海拉明在急诊眩晕症中的应用[J]. 中国医学创新, 2012, 9(4): 35-36.

[4] 陈丽, 关健红. 人胎盘脂多糖联合盐酸苯海拉明治疗慢性荨麻疹的临床效果观察[J]. 广西医学, 2012, 34(7): 905-906.

[5] 盐酸苯海拉明说明书