2-溴丁酸的合成方法及其在有机合成中的应用

背景及概述^[1]

2-溴丁酸是一种无色油状液体，一般由溴与丁酸共热制得，主要用于有机合成，如合成农药、医药中间体等。2-溴丁酸属于高毒性物质，使用时应严格按照有关规定，谨慎操作。

毒理性质^[1]

急性经皮毒性（猪）：LD50 156mg/kg

2-溴丁酸可能会引起眼睛过敏并导致眼睛发炎，长时间接触可能会引起结膜炎；

2-溴丁酸可能会引起呼吸道疾病，对肺功能有一定损伤；

2-溴丁酸可能会引起皮肤过敏，导致皮肤红肿、生成囊泡甚至皮肤剥落。

急救措施^[1]

1.吞咽

立即联络医院，及时救治

2.眼睛

若不小心接触眼睛，应立即拉开眼睑并用流动的水不断冲洗眼球，保证冲洗彻底。

3.皮肤

若不小心接触皮肤和头发，应立即用大量清水冲洗身体和衣服，并迅速脱去所有被污染的衣物，包括鞋子。

4.吸入

若不小心吸入蒸汽或其燃烧产物，应立刻远离，并平躺，保持身体温暖，及时联系医生。

合成方法^[2][3]

合成方法1：PBr₃路线

将正丁酸8.8g（0.1mol）和PBr₃ 0.4g（0.0015mol）依次加入250mL三口烧瓶中，升温至100℃，在6.5h内匀速滴加溴18.7g（0.117mol），继续搅拌8h，待无HBr气体放出后，将反应物自然冷却至室温，静置分层，取上层液体，减压蒸馏，收集140℃馏分1.69g，收率为70.0%

合成方法2：PPA路线

在500mL三口烧瓶中依次加人100g（1.136mol）正丁酸和多聚磷酸（PPA）114mL，于110℃冷凝回流1h，4h内匀速滴加溴212.7g（1.329mol），继续恒温反应6h。待反应物自然冷却至室温后，静置分层，取上层液体减压蒸馏，收集140℃馏分，得2-溴丁酸160.3g，收率为84.5%。

应用领域^[2][4]

1. 合成2-氨基丁酸

2-氨基丁酸（2-amino-butyric acid）是抑制人体神经信息传递的天然氨基酸，也是一种重要的化工原料和医药中间体，已广泛应用于药物合成，例如抗结核药物盐酸乙胺丁醇的合成。由2-溴丁酸合成2-氨基丁酸的工艺流程是：称取3g（0.018mol）2-溴丁酸溶于60mL无水异丙醇中，室温下通入干燥氨气至溶液pH值为8，再加入乌洛托品0.03g，于65℃冷凝回流，并间歇向反应体系通入氨气以保持溶液pH值为8，TLC跟踪监测，展开剂为正己烷/乙酸乙酯/冰醋酸，其体积比为5:2:8，6.5h后，TLC显示2溴丁酸反应完全，再将反应物冷却至室温，过滤除去白色固体（溴化铵），将母液减压蒸干得淡黄色固体，加入无水乙醇重结晶，得白色粉末0.43g，收率为23.2%。

2. 合成左乙拉西坦

左乙拉西坦（Levetiracetam）是由比利时UCB公司研制开发的用于治疗局限性及继发性全身性癲痫的药物，且不影响其它抗癫痫药物体内代谢。该药物可以2-溴丁酸为原料合成得到，反应流程如下图所示。具体步骤包括：

（1）以2-溴丁酸为原料，经氨解反应后浓缩至干，加入甲醇结晶、烘干，制得2-氨基丁酰胺固体

（2）将2-氨基丁酰胺固体溶解于甲醇，以水杨醛为催化剂，经L-（＋）-酒石酸拆分成盐制得S-（+）-2-氨基丁酰胺酒石酸盐

（3）S-（+）-2-氨基丁酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中，加入无水硫酸钠、四丁基溴化铵，在碱性条件下，与4-氯丁酰氯反应后过滤，将滤液减压回收完非质子溶剂后，剩余滤液中加入丙酮重结晶，烘干得左乙拉西坦固体。

主要参考资料

[1] 2-Bromobutyric acid - Santa Cruz Biotechnology

[2] 奚强, 林丫丫, 王冲, et al. 2-氨基丁酸的合成研究[J]. 武汉工程大学学报, 2007, 29(4):15-17.

[3] Smissman E E. A New Method for a-Bromination of Carboxylic Acids [J]. Journal of the American Chemical Society, 1954, 76(22): 5805 -5807.

[4] 刘文山，王高峰，闻小俊，一种左乙拉西坦的制备方法，CN 201110280361，申请日2011-09-20