非那雄胺的说明书

背景及概述^[1][2]

5α还原酶是一种微粒体蛋白酶，可催化多种类固醇底物Δ4，5 -双键还原。人体内 5α还原酶有 Ⅰ型和 Ⅱ型 2 种亚型，2种异构酶表达具有相对的组织或细胞特异性，其生理功能亦具有差异。Ⅰ型 5α还原酶主要分布于皮脂腺、肝脏、肌肉和中枢神经；Ⅱ型 5α还原酶主要分布于前列腺、精囊、附睾和毛囊等部位。

非那雄胺( Finasteride)是美国默克公司于 1992 年研发的特异性 5α还原酶抑制剂，商品名：“保列治” ( Proscar)，化学名：17β -( N -叔丁基氨基甲酰)-4 -氮杂-5α-雄甾 -1 -烯 -3 -酮。目前临床主要用于良性前列腺增生症 (BPH)、男性脱发症的治疗以及前列腺癌的预防。非那雄胺通过抑制 5α还原酶，减少前列腺 DH T 生成，促进前列腺细胞萎缩或诱导细胞凋亡而缩小前列腺体积，缓解BPH 的静力因素而改善症状。

非那雄胺抑制 5α还原酶的作用在上皮细胞中强于基质细胞。临床研究发现，BPH 患者口服非那雄胺( 5 mg ·d -1) 6 a，前列腺体积缩小 20 %～ 30 %，国际前列腺症状评分 ( International prost ate sym ptom score，IPSS)和残余尿量明显降低，尿流率明显提高，与安慰剂组相比有显著差异。与 α受体阻滞药坦索洛新的对比研究表明，非那雄胺可明显改善 BPH 患者尿动力学参数，但起效时间较 α受体阻滞药慢。多数学者认为前列腺体积大于 40 ～ 50 mL 者，随着对非那雄胺药理作用的深入研究，其临床应用将日益受到重视

规格^[3]

① 非那雄胺片：5mg。② 非那雄胺胶囊：5mg。

用法用量^[3]

成人口服。BPH：一次5mg，一日1次。男性雄激素性秃发：推荐剂量为一次1mg，一日1次。肾功能不全时剂量：肾功能不全但未做透析者无需调整剂量。老年人剂量：70岁以上患者，消除半衰期略延长，清除率减低，但无实际临床意义，故老年人不必减量用药。

应用^[3]

本品适用于治疗和控制良性前列腺增生(BPH)以及预防泌尿系统事件：降低发生急性尿潴留的危险性；降低需进行经尿道切除前列腺(TURP)和前列腺切除术的危险性。本品可使肥大的前列腺缩小，改善尿流及改善前列腺增生有关的症状。前列腺肥大患者适用于本品治疗。

药理作用 ^[1][3]

本药属4-氮甾体激素类化合物，为特异性的Ⅱ型5α-还原酶抑制药，能抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液、前列腺和皮肤等组织中二氢睾酮水平。本品对雄激素受体无亲和力。血浆药物浓度与血浆二氢睾酮浓度无直接相关关系。

1. 对双氢睾酮及其它激素的影响

5α还原酶是一种微粒体蛋白酶，可催化多种类固醇底物Δ4，5 -双键还原。人体内 5α还原酶有 Ⅰ型和 Ⅱ型 2 种亚型，2种异构酶表达具有相对的组织或细胞特异性，其生理功能亦具有差异。Ⅰ型 5α还原酶主要分布于皮脂腺、肝脏、肌肉和中枢神经；Ⅱ型 5α还原酶主要分布于前列腺、精囊、附睾和毛囊等部位。雄性激素睾酮经 5α还原酶作用转化为双氢睾酮(DHT)。

非那雄胺主要抑制 Ⅱ型5α还原酶，使前列腺中 DHT 浓度明显降低，降低程度达90 %；由于对 Ⅰ型 5α还原酶抑制作用弱，因此对血清中 DHT水平影响相对较小，降低程度为 70 %。前列腺组织中DHT 浓度与血清中 DHT 浓度存在相关性，即使在用非那雄胺治疗期间，血清中和前列腺内 Ⅰ型 5α还原酶转化的 DHT 仍会刺激前列腺增殖。

长期应用非那雄胺不影响其它激素如促卵泡激素、促黄体激素、肾上腺皮质激素、催乳素和甲状腺激素的水平，也不抑制肾上腺素的生成和血浆中脂质、 骨矿物质密度的变化。但是，非那雄胺对女性激素雌二醇有一定影响，如女性多毛症患者使用非那雄胺6 个月后，血清雌二醇水平明显高于基线水平； 自发性犬前列腺增生模型口服非那雄胺25 周后，前列腺中雌二醇/ 总雄激素比率明显提高，这可能是由于非那雄胺抑制 5α还原酶后，导致睾酮蓄积，进而经芳香酶转化为雌二醇所致。

2. 对前列腺特异性抗原的影响

前列腺特异性抗原(PSA)是由前列腺上皮细胞释放的一种雄激素依赖性蛋白酶。血清中 PSA值升高与前列腺状态如前列腺炎、 前列腺增生或前列腺癌有关。因此，临床上常将血清 PSA 水平作为反映前列腺状况的指示剂，用于评估前列腺有无癌变情况；PSA 水平持续升高有更高的癌变可能性。非那雄胺能改善前列腺增生症状，治疗早期可引起 PSA 水平降低。

研究发现，BPH 患者和男性脱发患者分别接受非那雄胺 5 mg /d和 1 mg /d治疗 1 a 后，血清PSA 水平均降低 50 %。非那雄胺治疗期间 PSA 水平仍然较高时，患者罹患前列腺癌的可能会更大些。因此，非那雄胺可提高 PSA 筛选前列腺癌的检测性能； 接受非那雄胺治疗超过 1 a的 BPH 患者，如用 PSA 值判断是否存在前列腺癌，需要校正系数来判断 PSA 值是否在正常范围内。

3. 对前列腺及尿流动力学的影响

非那雄胺通过抑制 5α还原酶，减少前列腺 DH T 生成，促进前列腺细胞萎缩或诱导细胞凋亡而缩小前列腺体积，缓解BPH 的静力因素而改善症状。非那雄胺抑制 5α还原酶的作用在上皮细胞中强于基质细胞。

临床研究发现，BPH 患者口服非那雄胺( 5 mg ·d -1) 6 a，前列腺体积缩小 20 %～ 30 %，国际前列腺症状评分 IPSS)和残余尿量明显降低，尿流率明显提高，与安慰剂组相比有显著差异。与 α受体阻滞药坦索洛新的对比研究表明，非那雄胺可明显改善 BPH 患者尿动力学参数，但起效时间较 α受体阻滞药慢。多数学者认为前列腺体积大于 40 ～ 50 mL 者，非那雄胺治疗效果较好。

4. 对前列腺癌的预防作用

5α还原酶在前列腺癌发生和发展中的作用日益受到关注。早期前列腺癌多为雄激素敏感性，提示前列腺内和循环中的 DHT 可能刺激前列腺癌细胞生长； 5α还原酶抑制剂可预防和减少前列腺癌的发生率。

为了阐明非那雄胺能否降低前列腺癌的罹病率，一项连续 7 a 的前列腺癌预防试验PCPT) 结果表明，非那雄胺(5 mg/d)治疗组罹患前列腺癌的风险率较对照组低 24. 8 %，但非那雄胺组高分级癌症的发病率为 37. 0 %，明显高于对照组 22.2 %；这是由于非那雄胺可提高直肠指检和 PSA 检测高分级前列腺癌的敏感性所致。影响非那雄胺治疗组高分级癌症发病率的因素包括 PSA 值、直肠指检结果和老龄等。

5. 对前列腺微血管的影响

非那雄胺可缓解 BPH 患者伴发的血尿，减少经尿道前列腺切除术 (TURP)患者的失血量，其作用机制与非那雄胺降低前列腺微血管密度(MVD)、 抑制血 管内皮生长因子(VEGF) 表达有关。动物实验发现，大鼠灌胃给予非那雄胺 40 m g ·kg -1 ·d - 1，前列腺腹叶 M VD 明显低于对照组； 前列腺腹叶 VEGF 和内皮型一氧化氮合酶(eNOS) 表达明显降低，VEGF和eNOS 蛋白表达变化趋势与前列腺微血管密度变化趋势相平行。

临床研究表明，BPH 患者行 TURP 前，连续服用非那雄胺3 个月，前列腺组织 VEGF 明显降低，前列腺 MVD 和血浆 VEGF 水平与安慰剂组无显著差异； 另有研究发现，非那雄胺可使前列腺尿道黏膜下 MVD、VEGF 和缺氧诱导因子 (H F -1α )表达明显降低，而对增生前列腺组织 MVD、VEGF和 H IF -1α表达无明显影响。

6. 对细胞增殖与凋亡的影响

非那雄胺缩小前列腺体积质细胞无明显影响；并且发现，服用药物 2 ～ 3 d 前列腺上皮细胞既发生凋亡，6 ～ 8 d 凋亡细胞数达高峰，但 27 ～ 32 d 后凋亡细胞数减少，与对照组无明显差异；非那雄胺短暂的诱导凋亡作用是通过激活 caspases -3 和 caspases -6 实现的。

离体试验发现，人前列腺癌 LNC aP 细胞株经非那雄胺处理后，细胞活性明显降低，细胞凋亡呈浓度依赖性；经非那雄胺孵育的LNCaP 细胞株，caspase -3 活性明显提高，促凋亡蛋白 Bax 表达明显增加，抗凋亡蛋白 Bcl -2 和 Bcl -xL 表达明显减少。可见，非那雄胺促进前列腺细胞凋亡的作用与 Bcl -2 和 caspase 家族密切相关。

7. 对免疫系统的影响

动物实验表明，机体在遭受缺血再灌注、创伤失血等刺激后，宿主防御反应存在性别二态性。在应激状态下，雄激素 DH T 表现为较强的免疫抑制效应。雄性小鼠皮下注射非那雄胺2 d 后，血浆 DHT 水平降低，17β -雌二醇水平提高；创伤出血所致血浆细胞因子的释放受到抑制，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、单核细胞趋化蛋白、角化细胞衍生趋化因子和巨噬细胞炎症蛋白明显低于对照组；非那雄胺尚可抑制创伤出血后枯否细胞释放细胞因子，并能抑制中性粒细胞浸润和肺水肿的形成。

上述作用可被雌激素受体抑制剂 ICI 182780 拮抗，表明非那雄胺通过抑制 5α还原酶，导致睾酮蓄积并经芳香酶转化为 17β -雌二醇，对创伤后免疫反应产生有益影响。

8. 对中枢神经系统的影响

5α还原酶可促进睾酮、 黄体酮和去氧皮质酮分别还原为DHT、双氢黄体酮和双氢去氧皮质酮，进而还原为二氢雄甾酮、3α，5α-四氢黄体酮和 5α -四氢去氧皮质酮，上述 3 种第二步还原产物可提高 γ-氨基丁酸 ( GABAA)受体功能，表现出抗惊厥、抗癫痫和抗焦虑效应。非那雄胺可透过血脑屏障，抑制中枢 5α还原酶活性，因此对精神行为活动产生一定影响。

动物实验发现，黄体酮还原产物 3α，5α -四氢黄体酮可抑制大鼠癫痫发作，并对怀孕大鼠产生抗焦虑作用；非那雄胺可抑制3α，5α-四氢黄体酮的生成，阻滞其抗癫痫和抗焦虑作用； 非那雄胺经杏仁核、海马内及全身给药后，大鼠的抑郁行为和焦虑行为明显增加。临床资料发现，男性脱发患者服用非那雄后出现抑郁症，停用非那雄胺后，抑郁症状消失。

另有动物实验发现，非那雄胺与吗啡合用，可提高吗啡的镇痛效应，并能有效缓解吗啡的耐受性和戒断症状，提示非那雄胺可抑制 5α还原酶活性，升高中枢神经系统睾酮水平，睾酮经芳香酶作用在脊髓背角转化为雌二醇，从
而参与痛觉调节。

9. 对雄激素性脱发的作用

雄激素性脱发 (AGA)即男性脱发，毛囊细胞对雄激素敏感性增高和细胞内雄激素受体数量增多在病程中起着重要作用。DH T 对雄激素受体的亲和力远强
于睾酮，是生理情况下最强的雄激素。作为 5α还原酶抑制剂的非那雄胺，于 1998 年经美国食品与药品管理局( FDA)批准用于雄激素脱发，尤其对 45 a 以下中度脱发者疗效较好。

男性脱发患者接受非那雄胺治疗 48 周，生长初期毛发计数和总毛发计数明显高于安慰剂组，生长初期毛发计数/生长末期毛发计数比值提高 47 %；连续应用非那雄胺 4 a，头发重量较安慰剂组增加 46 %，头发长度和粗度明显改善。非那雄胺可明显抑制毛发脱落，促进毛发生长，尤其是促进头顶部和前额毛发生长，而对枕部毛发生长无明显影响。非那雄胺对男性脱发的年治愈率为 80 %。

10. 对女性多毛症的作用

毛囊对循环中雄激素的敏感性提高或毛囊中 5α还原酶活性升高是形成女性多毛症( Hirsutism)的主要原因。雄激素受体拮抗药和 5α还原酶抑制剂均可用于多毛症的治疗。非那雄胺作为 5α还原酶抑制剂，可抑制循环和毛囊中睾酮转化为DHT，有效治疗女性多毛症。临床研究表明，非那雄胺 5 m g/d连续服用 12 个月可明显降低多毛症评分；进一步研究表明，非那雄胺 5 m g/d和 2. 5 mg /d 连续服用 6 或 12 个

药代动力学^[4]

口服给药的生物利用度约为80%，不受食物影响，口服后约2个小时血药浓度达到峰值，6～8小时完全吸收。血浆蛋白结合率约为93%。39%以代谢物形式经尿液排泄，57%随粪便排泄。血浆清除率约为165ml/min，平均消除半衰期为5～6小时。

不良反应^[3]

本药具有良好的耐受性，不良反应多轻微、短暂。泌尿生殖系统：可引起性欲减退、阳痿、射精障碍、射精量减少等。此外，还有睾丸疼痛的报道。过敏反应：如瘙痒、风疹、皮疹、荨麻疹及口唇肿胀等。其他：可见乳腺增大、乳腺疼痛。

注意事项^[4]

1) 孕妇不能触摸本品的碎片或裂片，否则对男性胎儿有影响。

2) 对于大量残留尿和严重尿流减少的患者，应密切监测其阻塞性尿道病。

3) 使用本品应定期行直肠指诊作前列腺检查，本品可使前列腺特异抗原水平降低，因此服用本品前列腺特异抗原降低并不排除同时存在前列腺癌。

4) 当患者之性伴侣怀孕或可能怀孕时，应避免其伴侣接触其精液或停止服用本品。

药物相互作用^[4]

本药对细胞色素P450相关的药物代谢酶系统无明显影响。与特拉唑嗪合用，可使本品的血浆药物浓度的峰值和AUC增加。

制备 ^[5]

以孕烯醇酮为原料制得 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羰酸，用高锰酸钾和高碘酸钠打开 A 环，然后与氨反应闭环，再经 Pd/ C 催化氢化制得 4-氮杂-5α甾体化合物，然后 17β-羰酸成酯，DDQ 脱去 1，2-氢，最后与叔丁胺的格氏试剂反应制得非那雄胺。

主要参考资料

[1] 孙华君, 刘少明. 5α 还原酶抑制剂临床研究进展[J]. 世界临床药物, 2006, 27(2): 95-101.

[2] 田河林, 赵如同, 苏县辉. 非那雄胺药理作用研究新进展[J]. 中国药房, 2008, 19(34): 2707-2709. 

[3] 江苏省基本药物增补药物处方集

[4] 临床用药速查手册

[5] 盛荣, 胡永洲. 非那雄胺的合成研究[J]. 中国药学杂志, 2004, 39(3): 226-228.