KRASG12D抑制剂—MRTX1133

KRASG12D是最常见的致癌基因KRAS突变，是治疗实体瘤的一个有希望的靶点。然而，与KRASG12C相比，选择性抑制KRASG12D是一个重大挑战，因为需要抑制剂以足够高的亲和力结合KRASG12D，以避免与突变KRAS蛋白共价相互作用的需要。目前，MIRATI公司报道了个非共价、有效和选择性KRASG12D抑制剂MRTX1133的发现和表征，该抑制剂是通过广泛的基于结构的活性改善发现的，在KRASG12D突变异种移植小鼠肿瘤模型中显示有效。MRTX1133是一种研究性、高选择性和有效的KRASG12D小分子抑制剂，旨在治疗高度未满足需求的患者。Mirati正在开发候选试验药物MRTX1133，该药物经过优化可抑制KRASG12D，有可能成为一流的治疗药物。

据统计，在美国和欧洲，KRASG12D基因影响了约18万的病人，其中36%的患者是胰腺癌，12%的患者是直肠癌，还有6%和4%的分别是子宫内膜癌和NSCLC（nonsmall-cell lung cancer，非小细胞肺癌）。

在临床前研究中，MRTX1133表现出在活性和非活性状态下结合KRAS G12D蛋白的能力，并选择性地抑制KRASG12D突变体，但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞。

MRTX1133的临床前研究显示了关键特征，包括：

高效：通过KRASG12D 的多细胞模型实验，具有低摩尔效能；

长半衰期：预测的半衰期为50小时；

高选择性：MRTX1133对突变的KRASG12D的选择性是是野生型KRAS的1000倍。

MRTX1133的合成:

从报导的文献来看，该化合物目前是通过reverse-phase HPLC纯化，该纯化方法限制该化合物的放大生产。希望在不久会有更好的合成工艺出现。

来源：有机化学合成社