3-吡啶甲醛的制备

背景及概述

吡啶甲醛可以用作吡啶官能团衍生物合成的重要中间体，在医药、化工领域都有广泛用途，例如 3-吡啶甲醛衍生物可用于合成一些具有特定用途的席夫碱配体。3-吡啶甲醛是一种具有烟酸活性的取代吡啶，是烟草烟雾的一种成分。3-吡啶甲醛英文名称：pyridine-3-carbaldehyde，中文别名：烟醛，分子量：107.110，外观与性状：透明棕色-黄色液体，密度：1.141 g/mL at 20 °C(lit.)，沸点：78-81 °C10 mm Hg(lit.)，熔点：8°C。

制备

吡啶甲醛的合成方法主要是以甲醇吡啶为原料的氧化法，以甲基吡啶为原料的氧化法，以乙烯基吡啶为原料的氧化法，以吡啶甲酸酯为原料的还原法等。这些方法各具特点，被运用到实际生产和科研中。但它们还存在一些不足之处，如高温高压等剧烈反应条件、需要使用贵金属催化剂、有的反应的产率较低等。3-吡啶甲醛制备方法是以3-氰基吡啶为原料，在钯/碳催化剂存在下加氢反应生成产品。本文以3-甲基吡啶为原料，经氯气氯化，再经催化水解反应合成3-吡啶甲醛，反应流程短，成本低，产品收率高，适合工业化生产[1]。3-吡啶甲醛的合成反应式如下图：

图1 3-吡啶甲醛的合成反应式

合成方法

氯化反应

在装有机械搅拌、冷凝管、温度计和导气管的四口烧瓶中加入100 g 3-甲基吡啶，搅拌，缓慢升温至137℃，通入氯气（150 mL/min），保持反应温度137℃～142℃，气相色谱中控，至中间体3-氯甲基吡啶＜0.2%时，停止通氯，降温，得氯化反应液154 g，定量分析得3-二氯甲基吡啶收率为98.0%。

水解反应

将154 g氯化反应液、616 g水、85.4 g碳酸钙加入高压釜，密封之，氮气置换，搅拌，缓慢升温至115℃，保温反应约8 h至压力不再上升，反应结束。从安全考虑，反应压力不超过1 MPa（反应过程副产二氧化碳气体，通过高压釜排气阀控制压力）。反应液降至室温后，用3×100 mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，脱溶，真空干燥后得米白色固体 3-吡啶甲醛106.3 g，含量99.3%（气相色谱定量），收率96%（以3-甲基吡啶计）。

结果与讨论

反应温度对氯化反应的影响

在相同投料量，通氯气速度150 mL/min，控制反应终点相同（中间产物3-氯甲基吡啶＜0.2%）的条件下，考查了反应温度对目的产物3-二氯甲基吡啶收率的影响，在考查的温度范围内，原料转化率均可达100%，但目的产物收率受温度影响较大。当反应温度在120℃～136℃区间内，虽然氯化反应结焦及物料分解量最少，但由于吡啶环侧链甲基氯化反应过程中生成的副产物氯化氢与具有弱碱性的原料3-甲基吡啶形成盐酸盐，改变了原料的化学性质，导致原料的吡啶环上发生亲电的氯取代副反应，目的产物收率不高；当反应温度升至137℃～142℃时，由于原料碱性不够强，与氯化氢形成的盐酸盐在此温度下分解，重新形成3-甲基吡啶单体，与氯气发生侧链甲基的自由基氯化反应，避免了吡啶环上亲电副反应发生，目的产物收率显著提高至98%；而继续升温至143℃～150℃，虽然避免了吡啶环亲电副反应的发生，但由于反应温度过高，结焦及物料分解量增加，导致目的产物收率下降。因此，的氯化反应温度区间为137℃～142℃。

水解温度对反应的影响

在水与氯化液质量比为4∶1，催化剂碳酸钙与3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1条件下，考查了反应温度对3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，随着水解温度的升高，3-吡啶甲醛的收率增加，115℃时，收率最高，达到98%，原料转化率接近100%。105℃或更低时，反应不完全。水解温度过高，原料完全转化，但产物收率下降，且产品颜色加深，可能是较高温度下产物不稳定，发生一定程度的自聚导致。

催化剂类型对反应的影响

在反应温度为115℃，水与氯化液质量比为4∶1，催化剂与3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1（催化剂为氢氧化钠时摩尔比为2.2∶1）条件下，考查了催化剂类型对3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，不添加催化剂，原料转化率小于1%，且无目的产物生成。以氢氧化钠、碳酸钠为催化剂，原料均可完全转化。碱可显著促进原料的水解，但催化剂的碱性过强，可能导致产物醛发生岐化反应，造成收率下降。以碱性稍弱的碳酸钙为催化剂，原料几乎完全转化。

催化剂碳酸钙用量对反应的影响

在反应温度为115℃，水与氯化液质量比为4∶1条件下，考查了碳酸钙用量对3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，随着碳酸钙用量的增加，原料转化率和产物收率随之增高，当碳酸钙与3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.5∶1时，原料转化率和产物收率与1.1∶1差不多。为减少原材料消耗及废物产生，碳酸钙与3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1为选择。

水用量对反应的影响

在反应温度为115℃，催化剂碳酸钙与3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1条件下，考查了水用量对3-二氯甲基吡啶水解反应的影响，随着水用量的增加，原料转化率和产物收率随之增高，当水与氯化液质量比为5∶1时，原料转化率和产物收率与4∶1差不多。为减少废物产生和提升反应产能，水与氯化液质量比4∶1为选择。

结论

以3-甲基吡啶为原料，经氯化、催化水解得到3-吡啶甲醛。反应条件为：氯化反应温度137℃～142℃，水解反应温度115℃，水与氯化液质量比4∶1，催化剂碳酸钙与3-二氯甲基吡啶摩尔比为1.1∶1。该条件下，产品3-吡啶甲醛收率可达96%（以3-甲基吡啶计），纯度99.3%。

参考文献

[1] CN：104478795，2015-04-01.