阿托伐他汀叔丁酯的制备和应用

背景及概述^[1]

(4R-CIS)-6-[2-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 异丙基 )-3- 苯基 -4-[( 苯胺 ) 羟基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 ] 乙基 ]-2,2- 二甲基 -1,3-二羟基-4- 乙酸叔丁酯即阿托伐他汀叔丁酯，是阿托伐他汀的中间体。阿托伐他汀钙是一种新型的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，作为新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。其开发商为辉瑞制药有限公司，并于 1997 年获FDA 批准在美国上市， 2000年获准进入中国市场。其临床使用显示安全有效，耐受性好，不良反应较轻。

制备^[1]

首先将甲醇90mL、化合物L1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸溶液15mL，于35℃反应2h，TLC监控原料反应完毕，加入饱和NaHCO溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL×2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL四氢呋喃加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的四氢呋喃洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.33g，收率为93.3％，纯度为99.9％。

应用^[2]

阿托伐他汀叔丁酯用于制备阿托伐他汀的方法如下：

首先将乙醇360mL、阿托伐他汀叔丁酯50g投入2L三口瓶中，温度控制在45～60℃缓慢滴加质量浓度为6％的氢氧化钠溶液150mL，滴加完搅拌3h，TLC监控反应完毕；将1L蒸馏水加入到反应液中，升温到45～60℃，匀速滴加质量浓度为3.5％的氯化钙溶液290mL，滴加时间为3h，滴加完保温搅拌1.5h，冷却至室温静置8h，抽滤用甲醇和水洗涤，再用甲基叔丁基醚洗涤，最后用水洗涤烘干得到阿托伐他汀钙粗品；阿托伐他汀钙粗品于60℃鼓风干燥，称重为49.73g，收率为99.46％，纯度为99.85％。

首先将1,4-二氧六环320mL、阿托伐他汀钙粗品40g、氢氧化钠0.8g、活性炭2g投入2L三口瓶中，升温至25～35℃溶清，抽滤得到阿托伐他汀钙溶液，将阿托伐他汀钙溶液滴加到45～60℃的温水中，滴加时间为5h，滴加完继续保温1.5h，降温静置6h，抽滤，用甲醇和水洗涤，再用水洗涤后烘干得到阿托伐他汀钙精品，于60℃鼓风干燥，称重为36.99g，收率为92.48％，纯度为99.95％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811170014.2 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法