3-溴-2-氟苯甲醚的应用举例

发布日期:2021/12/20 10:17:48

背景及概述^[1]

3-溴-2-氟苯甲醚是一种医药中间体，可用于制备STING抑制剂和Shp2抑制剂。

应用^[1-2]

应用一、

3-溴-2-氟苯甲醚可用于制备具有下述结构的酰胺类化合物。该化合物是一种STING抑制剂。

尽管STING介导的固有免疫信号通路的激活在机体抵抗病原微生物的入侵过程中发挥重要的作用，持续的STING通路的激活会导致多种自身免疫疾病和炎症疾病的发生和发展(Nature Immunology,2017,18(7):716-724)。AGS综合症(Aicardi-Goutièressyndrome)是一种由TREX1,RNASE H2,SAMHD1,ADAR或IFIH1基因突变引起的全身性的罕见的自身免疫疾病(Am J Med Genet A,2015,167A(2):296-312)。动物模型中研究发现核酸代谢酶TREX1,RNASE H2和SAMHD1的基因突变导致胞浆DNA聚集进而激活cGAS-STING信号通路，且进一步在疾病小鼠体内敲除STING蛋白的表达能显著改善疾病的进展(J Exp Med,2016,213(3):329-36；Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(42):E5699-705；Nature,2018,557(7703):57-61)。在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)病人中也发现了TREX1基因的突变，且50％～60％的SLE病人血清中I型干扰素高表达(Nat RevRheumatol,2018,14(4):214-228)。在Bloom综合症病人中发现，BLM蛋白突变导致微核的形成，进而激活STING信号通路诱导病人的血清中IFNs和ISGs的高表达(J Exp Med,2019,216(5):1199-1213)。SAVI(STING-associated vasculopathy with onset in infancy)疾病是由STING蛋白中个别氨基酸的突变导致其异常激活诱导的全身性的自身免疫疾病(NEngl J Med,2014,371(6):507-518)。此外，在炎症相关的疾病模型中，如皮肤癌的诱发(Nat Commun,2014,5:5166)、肿瘤转移(Nature,2018,553(7689):467-472)、早衰症(Nature,2017,550(7676):402-406)、脓毒症(Shock,2017,47(5):621-631)、急性胰腺炎(Gastroenterology,2018,154(6):1822-1835)、帕金森疾病(Nature,2018,561(7722):258-262)、非酒精性脂肪肝及肝纤维化(Gastroenterology,2018,155(6):1971-1984；Proceedings of the National Academy of Sciences,2017,114(46):12196-12201)、肺炎(Nature Communications,2018,9(1))、慢性肾炎及肾纤维化(Cell Metabolism,2019,DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.003)和缺血性再灌注损伤(Nature Medicine,2017,23(12):1481-1487)等，而抑制STING信号通路的激活能显著改善上述疾病的发生发展。总之，靶向STING蛋白的抑制剂的开发具有广泛的临床应用前景。

应用二、

3-溴-2-氟苯甲醚可用于制备具有下述结构的Shp2抑制剂。

含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由两个SH2结构域(N-SH2、C-SH2)和一个PTP催化域组成，广泛表达于人类各个组织，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥了重要作用。不同于大部分磷酸酶的抑癌作用，SHP2则是PTPs家族中个被证实的原癌蛋白，与多种癌症的发生发展密切相关，尤其是极为高发的肺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌。因此，现在急需一种SHP2抑制剂以治疗癌症。