4-氯-2-氟苯甲基酯的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氯-2-氟苯甲基酯是一种有机中间体，可由4-氯-2-氟苯甲酸为原料先还原得到(4-氯-2-氟苯基)甲醇，然后氧化得到4-氯-2-氟苯甲基酯。

制备^[1]

(4-氯-2-氟苯基)甲醇的制备：

在0℃下，向在THF(15ml)中的4-氯-2-氟苯甲酸(300mg)的溶液中添加LiAlH4 (130mg)。将悬浮液在0℃下搅拌16小时。使用EA及酒石酸钾钠水溶液稀释反应混合物并在 室温下搅拌1小时。分离各层且使用水进一步洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：在MeOH中的3N氨，梯 度(以B％表示)：0至5，流速：6.0ml/min)纯化粗产品以提供224mg无色油状物。LC-MS(A)tR ＝0.68min；[M+H]+：未见。

4-氯-2-氟苯甲醛的制备：

向在MeCN(20ml)中的(4-氯-2-氟苯基)甲醇(222mg)的溶液中添加MnO2(480mg)。 将混合物搅拌24小时。通过硅藻土过滤混合物，通过MgSO4干燥有机层并在真空中蒸发。粗制醛未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.76min；[M+H]+：未见。

应用^[2]

4-氯-2-氟苯甲基酯可用于制备具有下述结构的PCSK9抑制剂。PCSK9通过调节肝低密度脂蛋白受体(LDLR)，对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平具有显著影响，这是从循环系统中去除胆固醇的主要途径。PCSK9结合LDLR并将其引导至溶酶体降解，从而增加血浆LDL-C水平，进而增加冠心病(CHD)风险。当前，没有PCSK9的已知小分子抑制剂。市场上唯一已知的PCSK9抑制剂是抗PCSK9抗体。因此，使用小分子抑制剂抑制PCSK9具有治疗一系列疾病的潜力，所述疾病包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)、甘油三酯升高、败血症，黄瘤和其他疾病。由于这些原因，仍然需要新颖和有效的小分子PCSK9抑制剂。

参考文献

[1] [中国发明] CN201680025064.4 三环哌啶化合物

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20200164024, 28 May 2020