2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯的制备方法和应用

背景及概述^[1]

2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯属于二氟氯乙酸烷基酯，又叫二氟氯乙酸甲酯。二氟氯乙酸烷基酯例如2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(CClF2COOCH3，简称CDFAMe)和二氟氯乙酸乙酯(CClF2COOC2H5，简称CDFAEt)，由于含有CClF2-基团，不仅能够用于加氢脱氯制备二氟乙酸酯及其衍生物，还可以作为二氟甲基和二氟亚甲基的合成砌块用于多种化合物的合成。二氟氯乙酸(CClF2COOH，简称CDFA)，可用于合成二氟乙酸、芳基二氟甲基醚和二氟亚环丙基化合物等，还可以用于合成治疗疟疾和癌症等药物的中间体等。

制备^[1]

如图所示，使用两级串联连接的200L搪瓷材质的夹套式喷淋塔A和B，喷淋塔A和B分别装填125L陶瓷填料，喷淋塔A和B液体储存区(100L)各引入720mol(33170g，42L)乙醇，其中喷淋塔A为一级喷淋塔、喷淋塔B为二级喷淋塔。以1.5mol/min(254g/min)的速度向喷淋塔A中加入原料CClF2COCl物流1，1h共加入90mol(15246g)CClF2COCl，以初始2mol/min(92g/min)的速度向喷淋塔A中以喷淋的方式加入物流2乙醇。在喷淋塔A中，塔内温度控制在20℃左右，塔内压力控制在常压左右，使CClF2COCl和乙醇在填料区逆向接触反应，CClF2COCl在填料区内的停留时间为3.7min左右。喷淋塔A中，塔顶得到含有未反应的CClF2COCl的物流3，物流3进入喷淋塔B，以初始1mol/min(46g/min)的速度向喷淋塔B中以喷淋的方式加入物流5乙醇，塔内温度控制在15℃左右，塔内压力控制在常压左右，使CClF2COCl和乙醇在填料区逆向接触反应。喷淋塔A中，塔顶得到物流6尾气。连续向喷淋塔A中连续加入CClF2COCl 8.3h后，即合计向喷淋塔A中加入750mol(127050g)CClF2COCl，停止向喷淋塔A中加入CClF2COCl，塔底得到含有产物二氟氯乙酸乙酯的物流4。同时CClF2COCl切换至喷淋塔B继续反应，一次性引出喷淋塔A中充分反应的物流4，之后喷淋塔A液体储存区一次性引入720mol乙醇。

根据喷淋塔A和B累计产物色谱计算结果：二氟氯乙酰氯转化率98.1％，二氟氯乙酸乙酯选择性99.7％，二氟氯乙酸乙酯计算收率为97.8％，收集产物中乙醇质量含量为1.8％。

应用^[2-3]

报道一、

罗氟司特（Roflumilast），由瑞士Nycomed公司开发，于2010年7月获欧盟批准上市，商品名为Daxas，为个选择性的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，可改善肺功能，减少慢性支气管炎急性发作率，用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗，

2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯制备罗氟司特的方法如下：

步骤1、3-甲酰基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备

将15.2g 4-羟基苯甲酸甲酯和1.53g四甲基溴化铵溶于100mL乙腈中，加入25.4mL 2.5g/mL碳酸钠水溶液和72.0g 2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯，搅拌，TLC监测反应完全，蒸除乙腈，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得16.5g 4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，产率81.7%。

将26.6g氯化镁和48.3g N-甲酰基吗啉溶于50mL二甲亚砜中，0℃搅拌，加入14.1g 4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，20℃搅拌，TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加入水，碳酸钾水溶液调pH至5-6，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，乙酸乙酯重结晶，得12.5g 3-甲酰基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，产率77.6%，

步骤2、罗氟司特的制备

将11.78g硼酸、9.52g 30%过氧化氢溶于115mL THF中，搅拌，加入8.74g 3-甲酰基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的THF溶液38mL，60℃搅拌，TLC检测反应完全，向上述反应液加入45mL 5%氢氧化钠水溶液，继续搅拌2h，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析，得6.19g 3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯（式Ⅵ化合物），产率74.7%。

将6.10g式Ⅵ化合物、7.73g K2CO3溶于35mL DMF，搅拌，缓慢滴加7.16g溴甲基环丙烷，100℃搅拌，TLC监测反应完全，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得6.75g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯（式Ⅶ化合物），产率88.6%。

将6.5g 式Ⅶ化合物溶于50mL甲醇中，加入106mL 10%碳酸钠水溶液，70-75℃搅拌，TLC监测反应完全，蒸除甲醇，加入水，环己烷萃取, 水层用1M HCl调pH小于2，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩得5.4g 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（式Ⅷ化合物），产率87.2%。

将2.58g式Ⅷ化合物溶于10mL二氯亚砜中，加入0.5mL三乙胺，室温搅拌,TLC监测反应完全，蒸除二氯亚砜得油状物，将所得油状物溶于50mL四氢呋喃中，加入2.42g 4-氨基-3，5-二氯吡啶和2.27g 60%乙醇钠水溶液，搅拌，TLC监测反应完全，蒸除四氢呋喃，加入1N HCl调PH至6-7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙腈和环己烷重结晶，得3.41g罗氟司特，产率84.8%。

报道二、

离型剂，也就是脱模剂，是为防止成型的复合材料制品在模具上粘着，而在制品与 模具之间施加一类隔离膜，以便制品很容易从模具中脱出，同时保证制品表面质量和模具 完好无损。在压敏胶领域，离型剂起到阻隔胶层和基材背部相互粘接的作用。

CN201710027900.9报道了一种金属杂化氟硅超轻离型剂，由下述重量份成分制成：氟硅嵌段硅油 100；交联剂 1～20；溶剂 1000～10000；Pt催化剂 10ppm～600ppm。所述溶剂为全氟癸酸、1,3-二三氟甲基苯、二氟氯乙酸乙酯、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯、三氯三氟乙烷等氟碳溶剂的一种或两种。