氨苄青霉素的药理作用及合成方法

背景及概述^[1]

氨苄青霉素（Ampicillin）属于氨基类青霉素，是一种β-内酰胺类抗生素，临床上主要用于治疗或预防细菌感染，包括呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染、淋病、脑膜炎、沙门氏菌感染以及心内膜炎，常与舒巴坦一起使用以加强对可产生β-内酰胺酶细菌的治疗效果。

药理作用^[1]

氨苄青霉素能渗透革兰氏阳细菌及部分革兰氏阴细菌，阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌（包括耐西林与一些耐甲氧苯西林株）、肺炎球菌、粪链球菌及其他链球菌属等；阴性菌包括大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、布蓝汉卡他菌、埃希杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等；厌氧菌包括脆弱杆菌。氨苄青霉素通过结合细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白，阻碍细菌合成细胞壁的第三及最后阶段，最终引起细胞裂解。

合成路线^[2][3][4]

合成路线1：以D-苯基甘氨酸甲酯（D-PGM）和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料，混池醋酸杆菌产α-氨基酸酯水解酶为催化剂，将α-氨基酸酯水解酶的多个亚单元固定，再与多官能团的大分子发生交联，以稳定酶的多聚结构。该种方法中氨苄青霉素的产率可达85%。具体反应路线如下：

合成路线2：以青霉素G钾盐（PGK）和D-苯基甘氨酸甲酯（D-PGM）为原料，磷酸钠缓冲液和乙二醇的无机/有机混合体系为溶剂，加入IPA-750（青霉素酰基转移酶），再加水充分溶解，制备出产物。经优化，25℃下在pH 8.0磷酸缓冲液和50%（v/v）的乙二醇体系中，控制100 mM PGK和300 mM D-PGM，43.2 IU/ml IPA-750，最高产率可达57.3%。具体反应路线如下：

合成路线3：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）和D-（-）-苯基甘氨酸酰胺（D-PGA）为原料，无机-有机混合溶液为溶剂，使用青霉素酰基转移酶 CLEA为催化剂，0℃下搅拌反应，制得氨苄青霉素。具体反应路线如下：

药代动力学^[5][6]

空腹服用后，2h后达到血药峰值；肌内注射后，0.5~1h达到血药峰值。药物吸收后在体内分布广泛，胸腹腔积液、关节腔积液、眼房水、乳汁中药物浓度较高，胆汁中的浓度高于血药浓度数倍。氨苄青霉素可透过胎盘屏障，羊水中可保持一定血药浓度；透过正常脑膜能力低，正常脑脊液中仅含少量药物，但在脑膜发炎时药物浓度明显增加。口服生物利用度约40%，蛋白结合度15%~25%，75%~85%经肾脏排出。健康成人半衰期1.5h，新生儿和早产儿半衰期1.0~1.2h，肾功能不全者半衰期7~20h。

适应症^[1]

氨苄青霉素临床上用于治疗敏感的G菌和流感杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、葡萄球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌等所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。

主要参考资料

[1] Ampicillin. The American Society of Health-System Pharmacists.

[2] Fernández-Lafuente R, Hernández-Jústiz O, Mateo C, et al. Biotransformations catalyzed by multimeric enzymes: stabilization of tetrameric ampicillin acylase permits the optimization of ampicillin synthesis under dissociation conditions[J]. Biomacromolecules, 2001, 2(1): 95-104.

[3] Du L L, Wu Q, Chen C X, et al. A two-step, one-pot enzymatic synthesis of ampicillin from penicillin G potassium salt[J]. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2009, 58(1-4): 208-211.

[4] van Langen L M, Oosthoek N H P, van Rantwijk F, et al. Penicillin acylase catalysed synthesis of ampicillin in hydrophilic organic solvents[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2003, 345(6‐7): 797-801.

[5] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）2012年版[M].北京：人民卫生出版社，2013：24-25.