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3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮的制备方法

发布日期:2021/9/18 10:16:01

背景及概述[1]

3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮是一种医药中间体,可用于制备吡咯-3-甲酰胺类化合物。吡咯-3-甲酰胺类化合物及其盐和其溶剂化物可用于制备抗肿瘤药物。

制备[1-2]

报道一、

4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈的制备

向250mL三口瓶中加入13.8g(0.1mol)碳酸钾,100mL水溶解,加入11.0g(0.1mol)乙酰丙酮,于室温条件下分批加入8.4g(0.1mol)氰基乙酰胺,加料过程中温度缓慢上升10℃左右,并随着反应的进行有大量固体析出,24h后TLC(MeOH:DCM=1:20)停止反应,抽滤,滤饼用水洗涤三次,干燥得到14g白色固体,固体用1L甲醇重结晶,得到13.0g白色针状固体,收率:87.8%。M.p.280-281℃(文献值:286℃),ESI-MS(m/z):149.1[M+H]+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm):6.16(s,1H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)。

3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐的制备

向500mL单口瓶中加入5.0g(0.034mol)4,6-二甲基-3-氰基嘧啶-2-酮,250mL甲醇,不全溶,25mL 25%氨水,约5.0g镍,氩气置换三次,氢气置换三次,升温至50℃,反应11h后TLC反应完全,停止反应,反应液过硅藻土抽滤,蒸干滤液得到6.3g米黄色固体。用甲醇溶解产品,置于冰盐浴中,搅拌下滴加4N盐酸乙醇溶液20mL,滴毕,继续于冰浴下搅拌1h后析出大量白色固体,抽滤得到白色固体,用乙醇洗涤两次,抽滤,干燥得到5.0g白色固体,收率为96.9%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm):11.84(br,1H),8.04(s,3H),5.97(s,1H),3.77(s,1H),2.21(s,3H),2.16(s,3H)。

报道二、

将3-氧代丁腈(5.04,1.05eq)和叔丁醇钾(7g,1.05eq)混合加入DMSO(80ml)中,常温搅拌10分钟,加入(E)-3-戊烯-2-酮(5g, 1eq),常温搅拌半小时,再加叔丁醇钾(7g,1.05eq),1小时之后通空气搅拌过夜。反应液冷却至0℃,加入20ml水稀释,滴加4N HCl(15ml),搅拌15分钟,过滤得固体,用100ml水洗得到产物g(3.8g),无需进一步提纯。

将化合物g 4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3g,1.0eq)和适量的雷尼镍加入到甲醇(50ml)中,再加入饱和氨水(25ml),在含氢气的条件下反应24小时,过滤,浓缩,结晶得2.0g产物3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201811356080.9 吡咯-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710045099.0 一种新型的EZH2抑制剂及其用途【公开】/一种EZH2抑制剂及其用途【授权】

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