3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮的制备方法

发布日期:2021/9/18 10:16:01

背景及概述^[1]

3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮是一种医药中间体，可用于制备吡咯-3-甲酰胺类化合物。吡咯-3-甲酰胺类化合物及其盐和其溶剂化物可用于制备抗肿瘤药物。

制备^[1-2]

报道一、

4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈的制备

向250mL三口瓶中加入13.8g(0.1mol)碳酸钾，100mL水溶解，加入11.0g(0.1mol)乙酰丙酮，于室温条件下分批加入8.4g(0.1mol)氰基乙酰胺，加料过程中温度缓慢上升10℃左右，并随着反应的进行有大量固体析出，24h后TLC(MeOH:DCM＝1:20)停止反应，抽滤，滤饼用水洗涤三次，干燥得到14g白色固体，固体用1L甲醇重结晶，得到13.0g白色针状固体，收率：87.8％。M.p.280-281℃(文献值：286℃)，ESI-MS(m/z):149.1[M+H]+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm):6.16(s,1H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)。

3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐的制备

向500mL单口瓶中加入5.0g(0.034mol)4,6-二甲基-3-氰基嘧啶-2-酮，250mL甲醇，不全溶，25mL 25％氨水，约5.0g镍，氩气置换三次，氢气置换三次，升温至50℃，反应11h后TLC反应完全，停止反应，反应液过硅藻土抽滤，蒸干滤液得到6.3g米黄色固体。用甲醇溶解产品，置于冰盐浴中，搅拌下滴加4N盐酸乙醇溶液20mL，滴毕，继续于冰浴下搅拌1h后析出大量白色固体，抽滤得到白色固体，用乙醇洗涤两次，抽滤，干燥得到5.0g白色固体，收率为96.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm):11.84(br,1H),8.04(s,3H),5.97(s,1H),3.77(s,1H),2.21(s,3H),2.16(s,3H)。

报道二、

将3-氧代丁腈(5.04，1.05eq)和叔丁醇钾(7g，1.05eq)混合加入DMSO(80ml)中，常温搅拌10分钟，加入(E)-3-戊烯-2-酮(5g， 1eq)，常温搅拌半小时，再加叔丁醇钾(7g，1.05eq)，1小时之后通空气搅拌过夜。反应液冷却至0℃，加入20ml水稀释，滴加4N HCl(15ml)，搅拌15分钟，过滤得固体，用100ml水洗得到产物g(3.8g)，无需进一步提纯。

将化合物g 4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(3g，1.0eq)和适量的雷尼镍加入到甲醇(50ml)中，再加入饱和氨水(25ml)，在含氢气的条件下反应24小时，过滤，浓缩，结晶得2.0g产物3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮。